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研究揭示轉錄中介體MED23亞基在色素合成和DNA修復的調控機制

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摘要:近日中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所王綱研究組的研究成果以為題在線發表在上該項研究揭示了轉錄中介體復合物亞基參與調控色素細胞的色素合成與損傷修復過程

 

研究揭示轉錄中介體MED23亞基在色素合成和DNA修復的調控機制

近日,中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所王綱研究組的研究成果以Mediator MED23 Links Pigmentation and DNA Repair through the Transcription Factor MITF為題在線發表在Cell Reports上。該項研究揭示了轉錄中介體復合物MED23亞基參與調控色素細胞的色素合成與DNA損傷修復過程。

毛發、皮膚、眼睛等的顏色大部分是由黑色素細胞中的黑色素來決定,黑色素的合成過程非常復雜,受多種信號通路的調控。當皮膚受到陽光中紫外線(UV)刺激時,黑色素細胞就會產生并分泌黑色素到皮膚的角質細胞,吸收紫外線,減少DNA損傷,從而保護基因組的穩定性。此外,UV刺激會引起細胞產生DNA損傷和核苷酸切除修復(Nucleotide excision repair,NER),細胞色素過程與DNA損傷修復密切相關,這也是該研究領域的熱點之一。

哺乳動物轉錄中介體復合物是由大約三十個進化上保守的蛋白質組成的多蛋白復合體。當受到環境或發育的信號刺激時,不同的轉錄因子就會與中介體復合物中特定的亞基相互作用,進而招募通用轉錄因子和RNA聚合酶II等通用轉錄機器,起始基因的轉錄。但轉錄中介體復合物在色素合成及DNA損傷修復的功能與作用尚不清楚。

科研人員發現在小鼠黑色素瘤細胞B16F10敲低轉錄中介體復合物Med23亞基后,細胞變白,黑色素含量顯著減少,合成黑色素的黑色素小體減少。此外,在斑馬魚中敲低Med23后,斑馬魚的黑色素含量降低,色素合成重要基因表達下調。這些結果體內體外實驗說明MED23調控色素合成過程。同時Med23缺失后,UV引起的DNA損傷減少,而NER因子的表達量以及它們結合到染色質的含量都大大增加,說明MED23調控了DNA損傷修復過程。進一步研究發現,MED23通過正調控轉錄因子Mitf (Microphthalmia transcription factor)的表達量來偶聯色素合成和DNA損傷修復兩個過程。通過ChIP-seq、CRISPR-Cas9和報告基因系統等方法發現,MED23通過調節Mitf遠端增強子的活性來調節Mitf的基因表達。該項研究闡明了轉錄中介體物在色素合成和DNA損傷修復過程中的分子調控機制,為皮膚相關疾病干預提供了新思路。

該工作獲得中科院、科技部的經費支持。(生物谷Bioon.com)

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