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實習醫生日記之頑固失眠

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Science:挑戰常規!化學遺傳學并不像人們認為的那樣發揮作用

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摘要:轉基因小鼠的大腦組織圖片來自年月日生物谷一種流行的控制細胞的化學遺傳學技術并不以科學家之前認為的方式在體內發揮作用在一項新的研究中來自美國國家藥物濫用研究所和約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員證實作為一種用于
Science:挑戰常規!化學遺傳學并不像人們認為的那樣發揮作用
轉基因小鼠的大腦組織。圖片來自Mike Michaelides, NIDA。
2017年8月6日/生物谷BIOON/---一種流行的控制細胞的化學遺傳學(chemogenetic)技術并不以科學家之前認為的方式在體內發揮作用。在一項新的研究中,來自美國國家藥物濫用研究所和約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員證實作為一種用于DREADDs(designer receptors exclusively activated by designer drugs, 即僅由定制藥物激活的定制受體)方法中的藥物,N-氧化氯氮平(CNO)實際上并不導致科學家們觀察到的效應。相反,是CNO的一種具有很多細胞靶標的代謝物,即氯氮平(clozapine),結合到這些定制受體上。對利用氯氮平進行適當控制的科學家們而言,這些結果是令人印象深刻的。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上,論文標題為“Chemogenetics revealed: DREADD occupancy and activation via converted clozapine”。

盡管這可能意味著CNO不再用于研究中,但是論文通信作者、美國國家藥物濫用研究所研究員Mike Michaelides認為,這些結果并不一定意味著DREADDs不再使用。事實上,他的發現可能使得事情更加簡化。人們不再使用CNO,而是僅僅使用氯氮平,這是因為它是這種技術的真正起作用者。

DREADDs指的是一種受體被導入細胞中,這樣該細胞將僅對一種特定的藥物(如CNO)作出反應。類似地,這種藥物將僅靶向這種受體。這種技術允許人們控制神經活性。Michaelides說,盡管這是一種經常使用的方法,但是沒有人開展過重要的實驗來觀察CNO在體內直接與DREADDs相互作用。

因此,他的團隊將CNO注射到表達DREADDs的嚙齒類動物中,結果發現,不是這種定制藥物CNO,而是它的代謝物氯氮平才是跨過血腦屏障并且結合到這些定制受體上的分子。這一發現意味著DREADDs僅是用詞不當,這是因為它們并不是僅由一種定制藥物激活。

Michaelides說,鑒于氯氮平對DREADDs具有較高的親和力,低劑量地使用它會不大可能產生非DREADDs介導的效應。他說,“氯氮平是我們的陽性對照。它的表現優于CNO。相比于任何其他的內源性受體,它更好地結合到DREADDs上。”

他的發現是建立在之前質疑DREADDs工作機制的研究之上。在今年三月,美國埃默里大學耶基斯國家靈長動物研究中心的Jessica Raper和同事們已報道(ACS Chemical Neuroscience, doi:10.1021/acschemneuro.7b00079)當注射到猴子體內時,CNO轉化為氯氮平,而且產生的氯氮平水平足以激活DREADDs(盡管這些定制受體并不存在于她的動物體內)。她說,這一結果與Michaelides團隊這周發布的研究結果“具有較好的一致性”。

Michaelides說,氯氮平的優勢在于它已被批準作為一種抗精神病藥進行使用。如果在治療上開發DREADDs,那么大多數安全數據是為人所知的。

美國珍妮莉亞研究園區(Janelia Research Campus)神經科學家Scott Sternson反駁道,考慮到氯氮平具有眾多靶標,它的劣勢在于它的效力和復雜的藥理學性質。

Sternson說,其他的定制藥物可能剛剛滿足要求。他也已開發出定制受體,這些定制受體是配體門控離子通道,不同于與CNO一起使用的G蛋白偶聯受體。

美國匹茲堡大學疼痛研究員Michael Gold說,相比于CNO和氯氮平,DREADDs存在更大的問題。去年,Gold團隊報道了對DREADDs的首個研究(Journal of Neuroscience, doi:10.1523/jneurosci.3480-15.2016):在小鼠神經細胞中表達定制受體。讓他們沮喪的是,他們發現即便在CNO不存在時,這些定制受體對這些神經細胞的生理學性質產生深刻的影響---它們的存在破壞了細胞中的正常信號傳遞。

他說,“我認為這是真正令人擔憂之處。基于猜測這種技術不會產生脫靶效應,人們繼續使用它。”他說,他的結果“拒絕了”DREADDs,而且從那以后,他的實驗室放棄了使用它們。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Juan L. Gomez, Jordi Bonaventura, Wojciech Lesniak et al. Chemogenetics revealed: DREADD occupancy and activation via converted clozapine. Science, 04 Aug 2017, 357(6350):503-507, doi:10.1126/science.aan2475

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