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七月份糖尿病研究與治療進展一覽

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摘要:年月日訊生物谷本期為大家帶來的是生物谷七月份糖尿病以及相關疾病的研究以及治療的最新進展希望讀者朋友們能夠喜歡型糖尿病產生新發現基因變異通過兩種不同的機制破壞其在肝細胞中的功能在對早前的針對拉丁美洲人的型糖尿病全基因組關
2017年8月6日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的是生物谷七月份糖尿病以及相關疾病的研究以及治療的最新進展,希望讀者朋友們能夠喜歡。
1. Cell:2型糖尿病產生新發現!SLC16A11基因變異通過兩種不同的機制破壞其在肝細胞中的功能
doi:10.1016/j.cell.2017.06.011
七月份糖尿病研究與治療進展一覽

在對早前的針對拉丁美洲人的2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)全基因組關聯研究(GWAS)中的發現進行跟蹤研究后,來自美國布羅德研究所和麻省總醫院等研究人員將這項研究中檢測到的一種關聯性追蹤到一個特定基因(即基因SLC16A11)的變異體上,并且發現這些變異體利用兩種不同的機制破壞該基因在肝細胞中的功能,從而可能導致T2D產生。這些發現對T2D的生物學性質提供新的認識,并且為開發治療這種疾病的藥物提供新的線索。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上,論文標題為"Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms"。論文通信作者為布羅德研究所代謝項目聯合主任、哈佛醫學院副教授、麻省總醫院糖尿病部門主任Jose Florez和布羅德研究所創始主任Eric Lander。論文第一作者為布羅德研究所前哈佛醫學院研究生(如今在Jnana治療公司任職)Victor Rusu和布羅德研究所博士后研究員Eitan Hoch。
2型糖尿病是一種影響著身體如何處理血糖的慢性代謝疾病。盡管環境因素在T2D產生中發揮著作用,但是這種疾病也是高度遺傳性的,不過所涉及的遺傳性是復雜的,這是因為很多基因都會導致這種疾病風險。盡管在確定T2D的遺傳構成上已取得進展,但是人們對不同類型的基因變異如何可能導致這種疾病仍然知之甚少。
在全世界,T2D影響著4億多人,但是對某些人群(比如拉丁美洲裔人群患上這種疾病的可能性是歐洲裔人群的2倍)的影響尤其嚴重。
作為美洲基因組醫學瘦身計劃(Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas)2型糖尿病聯盟(Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas T2D Consortium)的一部分,布羅德研究所糖尿病研究組的研究人員猜測這種影響的不一致性可能有助揭示這種疾病的遺傳學基礎,并且與早前的全基因組關聯研究(GWAS)的合作機構攜手從來自墨西哥和美國的9000多名拉美裔人的DNA樣品中發現了T2D的遺傳決定因子。之前的研究關注歐洲裔人群。
他們取得的發現之一是人基因組的一個特定區域發生的變異與糖尿病風險增加大約30%相關聯。這種變異在非洲不存在,在歐洲比較罕見,但是在美洲較為常見,而且它解釋了拉丁美洲裔人群T2D發生率增加的20%。但是發現一種關聯僅是理解遺傳學在這種疾病產生中發揮作用的第一步。
即便關注一個特定的基因也充滿挑戰,在GWAS研究中發現的每個位點橫跨多個基因。2013年,由David Altshuler(如今是Vertex制藥公司的首席科學家)領導的一項研究已證實存在于這個區域中的基因SLC16A11攜帶著幾種可疑的突變,而且對該區域進行更加詳細的遺傳作圖強化了人們對它的關注。然而,這個基因可能在T2D中發揮的作用仍然是個謎。
這些研究人員在此之前并不知道SLC16A11發揮什么作用,在何處發揮作用。SLC16A11屬于一個已知轉運分子通過細胞膜的基因家族,但是這些基因產生的蛋白能夠在體內發揮著許多不同的作用,它們能夠在一些組織中是有活性的,但在其他的組織中是沒有活性的。他們不僅必須知道SLC16A11如何在正常情形下發揮功能,而且還需確定這個基因發生的突變如何破壞這種功能。特別地,他們需要確定"影響方向(direction of effect)":基因活性是增加還是下降?理解這種功能將會針對這個基因在T2D中的潛在作用提供至關重要的線索。
通過一系列測試,這些研究人員發現SLC16A11基因發生的突變通過兩個不同的機制改變基因活性,而且都是按照相同的"影響方向"破壞這個基因的功能。SLC16A11基因中的一些變異僅是降低它在肝臟(作為一種器官,肝臟有助調節血糖水平,因而參與T2D產生)中的表達。這個基因中的其他變異破壞與另一種被稱作基礎免疫球蛋白(basigin, BSG)的蛋白之間的相互作用。這種破壞改變SLC16A11在細胞中的位置,阻止BSG蛋白發揮著一種轉運體的作用,從而影響脂肪在肝臟中的處理方式。
Rusu解釋道,"為了確定破壞這個基因如何可能在疾病環境下發揮作用,我們采取化學手段敲除SLC16A11在人肝細胞中的活性。我們發現抑制這個基因表達會導致脂肪酸和脂質代謝發生變化,這些變化讓人聯想起我們在胰島素耐受性和T2D中觀察到的情形。"
這些發現提示著恢復SLC16A11功能可能有益于治療T2D,從而為尋找治療藥物打開新的途徑。如果能夠發現,那么這些藥物可能不僅抵抗SLC16A11基因突變產生的影響,而且也潛在地抵抗任何可能通過類似機制觸發這種疾病產生的T2D相關變異。

2. 限制含糖飲料攝入可預防糖尿病
七月份糖尿病研究與治療進展一覽

最近一項由ANU的研究者們做出的研究結果揭示,如果堅持每天不喝含糖類的飲料,泰國每年的糖尿病發生事件將會降低數千起。
這一結果來自于泰國境內從2005年到2013年之間的大規模追蹤性研究,囊括了全國范圍內將近40000名成年人的樣本。
研究者們利用一種新型的統計學手段,發現含糖類飲料的飲用量與II型糖尿病的發生風險之間存在相關性,而這與人們的肥胖或體重增加的程度沒有關系。
該研究的首席作者,來自ANU的Keren Papier稱,II型糖尿病每年造成全球范圍內數百萬人的死亡,而且越來越多的證據表明含糖類飲料攝入量的降低會降低該疾病發生的風險。
"控制含糖類飲料是公共健康機構干預II型糖尿病發生的有效手段。如果人們能夠避免每天攝入含糖類的飲料,那么泰國每年II型糖尿病的發病次數將會降低4000例左右。泰國的女性因飲用含糖類的飲料而發病的幾率是總體的兩倍,因此該措施能夠對她們起到更好的保護作用"。
從1983年到2009年,泰國人民每年的糖類攝入量從13kg上升到了31kg。作者稱,基于發達國家的樣本研究結果表明女性更容易因飲用含糖類飲料而患有糖尿病。這可能是由于女性相比男性的肌肉含量更低,因此所需的能量較少。
相關結果發表在最近一期的《Nutrition & Diabetes》雜志上。

3. Nat Commun:新療法治療糖尿病患者的骨骼問題
DOI: 10.1038/ncomms15621
七月份糖尿病研究與治療進展一覽

最近,來自紐約大學的研究者們利用代謝組學的方法研究了高血糖小鼠骨髓的生化活性以及信號傳遞的特性,希望能夠有助于降低糖尿病引發的骨折的風險。
來自紐約大學的研究者們提出了一類新的靶點,或許可以有效預防II型糖尿病患者的骨折風險。相關結果發表在最近一期的《Nature communications》雜志上。
研究者們發現,高血糖小鼠或患糖尿病的小鼠相比正常小鼠,其骨髓細胞中琥珀酸鹽(一類代謝中間產物)的含量高達24倍。
研究者們通過采集高血糖小鼠以及健康小鼠體內的骨髓組織,并且利用顯微成像以及計算機技術分析了骨骼中代謝水平的差異。結果顯示,糖尿病小鼠的骨髓細胞中有142中代謝產物都發生了變化,其中有126種代謝物發生了上調,另外16種則出現了下降的趨勢。
琥珀酸鹽是能量代謝通路中的第一個代謝產物,其含量20倍的增高會導致能量代謝通路出現過載。此外,糖尿病小鼠的骨質密度相對較低,因此更容易骨折。
"這一發現的重要性在于,糖尿病患者具有更高的骨折的風險,而愈合的過程相比之下則慢得多",該文章的通訊作者,來自紐約大學的副教授Xin Li說道:"在我們的研究中,糖尿病小鼠具有更高的骨質吸收的速率,而其骨細胞新生的速率則較低。這一發現對于骨骼的保護,以及糖尿病引發的骨骼損傷的治療都具有重要的意義"。
Li博士的這項研究第一次揭示了高血糖小鼠中,琥珀酸鹽在骨髓以及血清中的累積。這對于調節琥珀酸鹽來保護糖尿病患者的骨質健康提供了新的思路。

4. Cell Host Microbe:糖尿病引發的口腔微生物組改變影響牙周炎的發生
DOI: 10.1016/j.chom.2017.06.014
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最近,來自賓夕法尼亞大學的研究者們發現糖尿病會影響患者口腔微生物的組成,進而增強病原體的感染能力。相關結果發表在《Cell Host & Microbe》雜志上。該項研究發現患有糖尿病的小鼠的口腔微生物組結構發生了改變,而且這一改變會伴隨著炎癥以及骨質缺失現象的發生。
"此前我們一直沒有確鑿的證據表明糖尿病會影響口腔微生物組的構成",該研究的通訊作者,來自賓大牙科研究所的Dana Graves說道。四年前,歐洲牙周病基金會以及美國牙周病科學院發表報告稱,沒有證據表明糖尿病會影響口腔微生物組的結構。然而,Graves等人對此深表懷疑,因此他們使用了小鼠的糖尿病模型進行了試驗。
研究者們比較了糖尿病小屬于健康小鼠的口腔微生物組的特征,他們發現糖尿病小鼠在血糖升高之前階段,其口腔中的微生物構成與健康小鼠相似。然而,當糖尿病小鼠出現血糖升高癥狀之后,其口腔的微生物則發生了明顯的變化。
此外,糖尿病小鼠出現了牙周炎,包括牙齒骨質缺失等癥狀,而且它們體內的IL-17表達水平也發生上調。這一結果與人類的牙周炎癥狀十分相似。令人驚喜的是,當作者將糖尿病引發牙周炎的小鼠口腔微生物移植到健康小鼠口腔中時,后者也出現了類似的癥狀。這一結果充分說明兩者之間存在因果關系。
接下來,研究者們希望了解其中的分子機制,他們猜想炎性因子IL-17對于牙周炎的產生具有重要的作用。通過給糖尿病小鼠注射抗IL-17的抗體,之后將其口腔微生物進行移植。結果顯示,這一處理后的受體小鼠并不會產生牙周炎癥狀。這一結果說明IL-17確實參與了口腔微生物引發的牙周炎癥狀。

5. Diabetologia:過早進入更年期或許會提高患II型糖尿病的風險
DOI: 10.1007/s00125-017-4346-8
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根據最近發表在《Diabetologia》雜志上的一篇文章,過早進入更年期的女性患II型糖尿病的風險更高。
此前研究已經表明,過早進入更年期的女性(45歲之前)患心血管疾病的幾率以及總體的死亡率要明顯高于其他女性。這些風險的升高可能與更年期帶來的一些負面的生理反應具有因果聯系。然而,進入更年期的年齡對上述風險因素的影響究竟如何目前仍不得而知。
對于心血管疾病來說,II型糖尿病是一類主要的風險因素,在這項研究中,來自Erasmus大學醫學中心的Taulant Muka博士等人研究了自然狀況下絕經的年齡與患II型糖尿病風險之間的關系,并且對一些中間風險因素進行了探究。
研究者們利用了此前的一項大規模調查數據,總共囊括3969名女性。這些參與者通過填寫調查問卷的方式提供了經期狀態的相關信息,此外,研究者們還通過其它一些醫療數據得到了參與
結果顯示,盡管在試驗初期所有女性都沒有患II型糖尿病,但在之后的9.2年中有348人新生了II型糖尿病,其中更年期較早的女性群體(40歲以下)患II型糖尿病的風險是總體女性的4倍。而更年期在45-55歲之間的女性患II型糖尿病的幾率為整體的2.4倍。更年期45-55歲之間的女性患病的幾率為1.6倍。總體來講,更年期的到來時間每晚一年,患病的風險將下降4%。
此前研究已經表明,對于更年期后的女性來說,體內大量雌二醇的含量會提高患II型糖尿病的風險。在這一研究中,作者發現內源性的性激素并不能解釋更年期的自然到來以及II型糖尿病的發生,研究者們認為需要更多的研究揭示潛在的信號通路。

6. Mol Metab:抗肥胖藥物也能治療II型糖尿病?
DOI: 10.1016/j.molmet.2017.07.004
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近年來,一類被用于治療肥胖癥的藥物被證明對于II型糖尿病患者也具有積極的效果。最近一項發表在《Molecular Metabolism》雜志上的一篇文章則揭示了其內在的分子機理。
來自Aberdeen大學 Rowett研究所的研究者與來自劍橋大學以及密歇根大學的同事們合作發現了一種名為"Lorcaserin"的藥物能夠作用于大腦,進而促進神經元調節血糖水平,最終緩解II型糖尿病患者的癥狀的嚴重程度。
Lorcaserin是一類幫助肥胖癥患者減重的處方類藥物,它通過調節饑餓反射達到這一目的。然而,研究者們發現該藥物同時能夠降低血糖水平以及提高細胞對胰島素的敏感性。對于II性糖尿病患者來說,機體難以產生足夠的胰島素,或機體細胞毒胰島素的敏感性降低,該藥物則能夠起到維持血糖水平的效果。
該文章的主要作者之一,Lora Heisler教授認為:"目前治療II型糖尿病的藥物是直接作用于機體各部位緩解癥狀,而我們發現lorcaserin則是通過調節神經反射緩解疾病的癥狀。具體來講,lorcaserin靶向大腦中一類叫做POMC的多肽類激素,該激素負責調節食欲,進而幫助減輕體重。此外,POMC還能夠激活大腦的其它神經回路,從而維持血糖的總體水平"。
該研究的另外一名作者Mark Evans博士則認為:"這一結果目前還需要更多的后續研究加以佐證,不過該發現本身如果能夠應用于臨床實踐,那么將會對II型糖尿病患者帶來新的希望"。(生物谷Bioon.com)
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