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實習醫生日記之頑固失眠

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Cell:罕見!一種基因變異與5種血管疾病相關聯

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摘要:圖片來自年月日生物谷全基因組關聯研究提示著人染色體上的一種常見的基因變異與冠狀動脈疾病和四種其他的血管疾病偏頭痛頸部動脈夾層肌纖維發育不良和高血壓存在關聯然而并不清楚的是這種多態性如何影響如此多的疾病在一項新的研究中來自美國哈佛大學麻省理工學院布羅德研究所的研究人員證實
Cell:罕見!一種基因變異與5種血管疾病相關聯
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.049
2017年8月5日/生物谷BIOON/---全基因組關聯研究提示著人染色體6p24上的一種常見的基因變異與冠狀動脈疾病和四種其他的血管疾病:偏頭痛、頸部動脈夾層、肌纖維發育不良和高血壓存在關聯。然而,并不清楚的是,這種多態性如何影響如此多的疾病。

在一項新的研究中,來自美國哈佛大學-麻省理工學院布羅德研究所的研究人員證實了這種DNA變異如何增強一個被稱作EDN1的基因的活性。已知這個基因編碼的內皮素-1(endothelin-1, EDN1)促進血管收縮和動脈硬化。相關研究結果發表在2017年7月27日的Cell期刊上,論文標題為“A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression”。

論文通信作者、布羅德研究所心臟病專家Sekar Kathiresan說,“我們的研究的主要價值在于闡明了EDN1導致的血管收縮對多種血管疾病產生的重要性。我們也證實如何通過對細胞進行基因組編輯,鑒定出一個參與多種疾病的核心基因。”

Kathiresan與論文第一作者Rajat Gupta(也來自布羅德研究所)利用來自CARDIOGRAMplusC4D聯盟(CARDIOGRAMplusC4D consortium)和千人基因組計劃(1000 Genomes Project)中的數據,研究了與將近20萬人中增加的冠狀動脈疾病和心肌梗塞風險相關的基因變異。特別地,他們著重關注單核苷酸多態性(SNP),即僅影響DNA上的單個堿基的變異。

這項分析揭示出位于染色體6p24上的一種被稱作rs9349379的SNP(與EDN1基因相隔幾十萬個堿基)是心血管疾病的一種最強的風險因素。對來自英國生物樣本庫中的112338名歐洲血統的人的數據開展的進一步分析揭示出一種特定的rs9349379(被稱作G等位基因)存在于36%的這些人當中,與增加的冠狀動脈疾病風險存在關聯。

這些研究人員隨后在人多能性干細胞中利用CRISPR/Cas9基因編輯剔除rs9349379位點處的一小片段DNA,隨后將這些未成熟的細胞轉化為血管細胞來研究rs9349379如何調節物理上相隔較遠的EDN1基因的活性。重要的是,對來自99名健康人的血液樣品開展的分析證實rs9349379位點上的G等位基因與更高水平的大內皮素-1(Big endothelin-1, ET-1)相關聯。ET-1是EDN1的前體蛋白。

之前的研究已證實ET-1是人體中最為強效的持續時間最長的血管收縮劑,而且它促進動脈內的斑塊產生。鑒于rs9349379增加ET-1產生,這種基因變異可能解釋了冠狀動脈疾病與偏頭痛、頸部動脈夾層、肌纖維發育不良和高血壓共同發生。然而,還需開展進一步的研究來探究這種可能性。此外,還需在未來開展研究來準確地理解盡管rs9349379與EDN1基因在物理上相隔較遠的距離,它如何調節這個基因的活性。

從臨床角度而言,這些發現提示著篩選rs9349379可能改善對血管疾病的風險評估,以及預防和治療這些疾病的策略。再者,這些發現提示著靶向ET-1可能有效地治療冠狀動脈疾病、偏頭痛、頸部動脈夾層、肌纖維發育不良和高血壓等疾病。

然而,值得一提的是心臟病風險是由遺傳因素和生活方式共同決定的。Kathiresan說,“我們的論文鑒定出一種遺傳風險因素,但是它并不能預測哪些人將會發生心臟病,哪些人不會。這項研究的最大價值是鑒定出EDN1是多種血管疾病的一個核心基因。”(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Rajat M. Gupta, Joseph Hadaya, Aditi Trehan et al. A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression. Cell, 27 July 2017, 170(3):522–533, doi:10.1016/j.cell.2017.06.049

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