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實習醫生日記之頑固失眠

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Nature:重磅!利用CRISPR–Cas9成功校正人胚胎中的致病性突變

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摘要:圖片來自期刊年月日生物谷上周關于一個科學家小組首次在美國對活的人胚胎進行基因編輯的消息傳開了不過這一成就的細節在當時是粗略的如今他們在線發表了他們的結果揭示出他們成功地校正導致心臟病的基因突變相關研究結果于年月日在線發表在期刊上論文標題為
Nature:重磅!利用CRISPR–Cas9成功校正人胚胎中的致病性突變
圖片來自Nature期刊。
2017年8月3日/生物谷BIOON/---上周,關于一個科學家小組首次在美國對活的人胚胎進行基因編輯的消息傳開了。不過,這一成就的細節在當時是粗略的。如今,他們在線發表了他們的結果,揭示出他們成功地校正導致心臟病的MYBPC3基因突變。相關研究結果于2017年8月2日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos”。

美國哈佛大學-麻省理工學院布羅德研究所遺傳學家George Church(未參與這項研究)告訴《科學家》雜志,“這是一個非常重大的里程碑。人們對美國喪失它的優勢感到焦慮不安,這是因為中國正在取得進展。但是這項精心設計的研究僅是花了較長的時間就獲得豐碩的成果。”

2015年,中國科學家們首次報道將CRISPR在人胚胎中使用(Protein & Cell, doi:10.1007/s13238-015-0153-5)。在那項報道下,人胚胎具有阻止它們自己存活的染色體異常。而在這項新的研究中,受精卵是有活力的,它們唯一的麻煩在于遺傳自父本的MYBPC3基因發生僅4個堿基對的小缺失。

幾十年來,人們早已知道MYBPC3基因突變是肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy)的病因。美國俄勒岡健康與科學大學的Paula Amato和Shoukhrat Mitalipov與一個大的合作者團隊一起尋求利用CRISPR-Cas9在發生這種突變的DNA位點上引入斷裂,隨后就能夠將一段正常的序列導入到那里。

為此,這些研究人員招募了12名健康的卵子供者和1名攜帶著這種MYBPC3缺陷的精子供者。根據這項研究報道的那樣,這名精子供者利用一種植入式除顫器和藥物控制他的心臟病。他們首先在誘導性多能干細胞(ipsC)中測試了他們的技術,發現大約27%的克隆得到修復。

他們隨后轉向研究胚胎,這些胚胎都不用于植入。幾十個胚胎接受CRISPR處理,其中一些胚胎是已受精的受精卵(在S期),其他的胚胎是早期的卵母細胞(在M期),在這些早期的卵母細胞中,他們同時注射精子和CRISPR試劑---Cas9、向導RNA(gRNA)和模板DNA。

在這兩種情形下,相比于對照組,正常的純合胚胎數量在接受CRISPR處理的實驗組中更高(實驗組中大約為72%,對照組中大約為50%)。Mitalipov在一篇新聞稿中說道,“如果我們想要針對這種特定的突變開展臨床階段的應用和臨床試驗,那么我認為我們仍然需要提高療效。盡管野生型/野生型胚胎的產率仍然比較高,但是它并不是100%。我們有提高的空間。”

Amato說,“我們肯定想要利用其他的突變和其他的供者重復這一點。”

這些研究人員發現,在M期注射的優勢在于它消除了所有的鑲嵌跡象,即不會出現一些細胞正確地接受CRISPR處理,而其他的細胞沒有正確接受處理。此外,全基因組測序并未發現脫靶效應。 Church說,“從鑲嵌和脫靶效應的角度來看,這使得之前的研究看起來非常業余。”

臨床限制

在美國密歇根大學研究肥厚型心肌病的Adam Helms說,盡管技術上令人印象深刻,但是利用CRISPR修復MYBPC3基因突變的臨床實用性是非常有限的。舉個例說,這種疾病的癥狀差別比較大,比如在嚴重的病例中,兒童患者需要接受心臟移植,其他的病例相對較為溫和,因此很難預測患者處于哪個病情階段。他說,對如此一種癥狀多樣化的疾病而言,植入前基因編輯或者甚至基因治療是它的所有治療方法中的“極端”方法。

再者,遺傳多樣性也需要考慮。盡管MYBPC3基因突變是一種常見的病因,但是Amato的論文中描述的這種特定的突變并不是常見的。Helms查閱了SHaRe(Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry)心肌病登記處,SHaRe登記處包含攜帶MYBPC3突變的706個人的數據。在這些MYBPC3突變當中,存在161種不同的突變,而且有100種突變是獨特的。這種精子中的MYBPC3基因缺失4個堿基并未記錄在SHaRe登記處。

Helms說,“這意味著在這個特定的突變位點進行基因編輯的方法將并不會有助于攜帶其他MYBPC3突變的患者。”他補充道,如果基因編輯針對每個人的特定突變進行個人化定制,“那么開發和安全測試將需要上百種不同的試劑來證實脫靶效應不會發生。”

盡管存在這些臨床限制,這些研究人員仍然從這些實驗中獲得新的生物學見解。顯著的是,他們吃驚地發現胚胎似乎利用正常的母本等位基因作為模板(這一過程稱為同源重組修復)而不是利用導入的DNA模板校正這種特定的突變。相反,ipsC偏好利用導入的DNA模板校正突變。

美國加州大學戴維斯分校干細胞生物學家Paul Knoepfler在發給《科學家》雜志的電子郵件中寫道,“讀到這篇論文的這一部分時,我也感到非常吃驚。僅這種類型的研究才能夠發現這種差別。”

Knoepfler注意到在這種方法達到完善之前,仍然有相當多的技術缺陷需要解決。比如,盡管這些研究人員并沒有觀察到脫靶效應,但是他們在大約25%的時間里確實觀察到了indel,即在靶位點上插入或刪除少量堿基對。“從技術上而言,這是較低發生的,而且也是鼓舞人心的,但是從臨床角度而言,這是一個非常高的數字,必須在實驗室研究中將它顯著降低到接近于0。”

然而,技術上的不完美可能并不是在診所中開展生殖系編輯的最大障礙。體外受精診所已有可靠的篩選方法來確保具有嚴重遺傳缺陷的胚胎不會被植入。Amato說,這種CRISPR處理會被用來增加健康胚胎的產率,但是Knoepfler說,CRISPR必須完美地發揮功能以便讓它自己有價值。

除此之外,美國食品藥品管理局(FDA)將不會考慮批準生殖系編輯研究,因此,如果這些研究人員打算在臨床上開發這種技術,那么他們將不得不到海外看看。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

1.Hong Ma, Nuria Marti-Gutierrez, Sang-Wook Park et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. Nature, Published online 02 August 2017, doi:10.1038/nature23305

2.Details Published on CRISPR-treated Embryos

3.Early gene-editing success holds promise for preventing inherited diseases

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