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實習醫生日記之頑固失眠

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Nat Med:人基因變異可能讓CRISPR基因編輯復雜化

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摘要:圖片來自年月日生物谷我們的上的自然差異可能通過抑制切割合適的基因靶標或者任何一種靶標的能力降低對人類基因組進行精準編輯的能力詳細地分析這個問題的嚴重程度可能對基因組編輯技術如何在臨床試驗中進行測試和它們是否能夠被廣泛地使用產生影響這種分析的結果于年月日在線發表在
Nat Med:人基因變異可能讓CRISPR基因編輯復雜化
圖片來自iStock, Ratsanal
2017年8月2日/生物谷BIOON/---我們的DNA上的自然差異可能通過抑制Cas9切割合適的基因靶標或者任何一種靶標的能力,降低CRISPR對人類基因組進行精準編輯的能力。詳細地分析這個問題的嚴重程度,可能對基因組編輯技術如何在臨床試驗中進行測試和它們是否能夠被廣泛地使用產生影響。這種分析的結果于2017年7月31日在線發表在Nature Medicine期刊上,論文標題為“Implications of human genetic variation in CRISPR-based therapeutic genome editing”。

美國哈佛大學-麻省理工學院布羅德研究所(以下稱布羅德研究所)遺傳學家Daniel MacArthur(未參與這項研究)在發送給《科學家》雜志的電子郵件中說道,“利用CRISPR/Cas9等精準編輯技術開發療法是相當有前景的。它們也對病人基因組中存在的基因變化非常敏感。”

在2014年,科學家們首先開始觀察基因變異如何能夠破壞CRISPR-Cas9到達它的靶標(Nature Communications, doi:10.1038/ncomms6507)。但是,這種基因變異在多大程度上能夠破壞酶Cas9識別它的靶位點的能力并未得到很好的研究。

在這項新的研究中,布羅德研究所的David Scott和Feng Zhang分析了來自外顯子組集合聯合(Exome Aggregation Consortium, ExAC)和千人基因組(1,000 Genomes, 1000GP)數據庫的數據,結果發現DNA差異顯著地影響Cas9等RNA引導的核酸內切酶的作用效果。ExAC和1000GP數據庫收錄了人類基因變異方面的數據。

作為這項研究的一部分,Scott和Zhang研究了針對與影響大腦、腎臟、膽固醇和血管生長等的疾病相關聯的12個基因設計的單個向導RNA(gRNA)。依賴于基因上存在的人基因組特征,這些gRNA的脫靶位點數量位于0到10000多個之間。

Zhang在發送給《科學家》雜志的電子郵件中寫道,“這些分析結果提示著對一名候選患者進行全基因組測序將有助于讓gRNA因靶位點發生基因變異而遭受失敗的可能性最小化。”

哈佛大學遺傳學家George Church說,在基因變異能夠導致的兩個潛在問題---無法操作DNA和靶向錯誤的位點---當中,后者更難修復。前者涉及大約20個堿基對,后者涉及30億個堿基對。

Zhang和Scott描述了一種設計避免靶向高度變異區域的gRNA的方法。然而,Church在發送給《科學家》雜志的電子郵件中寫道,“即便我們如今‘深度覆蓋’罕見的變異,大多數變異仍然是未知的。”幾乎所有可能的突變都會發生,這使得它們中的每種突變都是罕見的,但是它們總體上是常見的。

Zhang和Scot說,GUIDE-seq和CIRCLE-seq等篩選策略能夠在全基因組范圍內揭示RNA引導的核酸酶的脫靶切割活性,應當被用來準確地找到針對特定疾病的最佳的gRNA-核酸酶組合。

Zhang注意到對初步開發基于CRISPR-Cas9的療法和它們的相關臨床試驗而言,全基因組測序數據能夠被用來排除基因組成潛在地降低治療效果或者增加脫靶編輯可能性的患者。Zhang和Scot在這篇論文中注意到,在將患者的基因變異與最為高效的gRNA之間進行匹配的過程中,全基因組測序將會發揮著至關重要的作用。

MacArthur說,“我們有幸看到CRISPR開發與針對人基因變異模式的可獲得數據的大規模增加同時發生。”他補充道,這種信息將有助藥物公司開發基于CRISPR的療法,從而在盡可能多的患者當中治療疾病。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

1.David A Scott, Feng Zhang. Implications of human genetic variation in CRISPR-based therapeutic genome editing. Nature Medicine, Published online 31 July 2017, doi:10.1038/nm.4377

2.Human Genetic Variation May Complicate CRISPR

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