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實習醫生日記之頑固失眠

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Nature 為引,一文看懂個體化腫瘤疫苗前世今生

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摘要:進入年當紅辣子雞療法一路橫掃多個適應癥而治療的小車在獲得專委會推薦后也已經走上高速路成為免疫治療又一里程碑事件之后下一個免疫治療產品又將花落誰家月初同期發表項臨床試驗結果突然引爆個性化腫瘤疫苗熱點新技術是橫空出世嗎還是有三生三世十里桃花早已播種為引本文讓你一文看懂解讀個體化腫瘤疫苗前
進入2017年,當紅辣子雞PD-1療法,一路橫掃多個適應癥。而CAR-T治療的“小車”在獲得FDA專委會推薦后也已經走上高速路,成為免疫治療又一里程碑事件。PD-1、CAR-T之后,下一個免疫治療產品又將花落誰家?
7月初,Nature同期發表2項臨床試驗結果,突然引爆個性化腫瘤疫苗熱點,新技術是橫空出世嗎?還是有三生三世,十里桃花早已播種?
Nature 為引,本文讓你一文看懂,解讀個體化腫瘤疫苗前世今生,窺探未來發展。
個性化腫瘤疫苗星火早現,頂級聯盟成立只為攻關克難
7月5日,《Nature》雜志同期發表兩項獨立臨床I期試驗結果,來自美國Dana-Farber癌癥中心和德國美因茨大學的兩個研究團隊,分別展示了其“個性化腫瘤疫苗”在臨床治療上取得的重大突破。繼PD-1/PD-L1抗體、CAR-T細胞治療之后,“個性化腫瘤疫苗”迅速進入大眾視野,并成為免疫治療新的討論和研究熱點。但“個性化腫瘤疫苗”并不是橫空出世的嶄新技術,在進入大眾視野之前,其早已受到學術界、產業界的熱烈追捧。
在免疫治療抗議癌癥的戰斗中,以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫藥物療法,和以CAR-T為代表的免疫細胞療法,正在逐步革新腫瘤治療的傳統范式,但這兩種療法也都還存在一些不足:PD-1/PD-L1藥物的作用機制非常復雜,受益群體相對有限,部分患者還可能存在耐藥和加速進展的風險。CAR-T療法涉及基因工程改造,還可能會引發細胞因子風暴,而且靶點過于單一,且在實體瘤中效果不佳。為此,科學家們努力嘗試尋找新的治療方法,以彌補上述兩種免疫療法的不足。研究腫瘤新抗原,并藉此開發個性化腫瘤疫苗,就成為了一個重要而又熱門的方向。
個性化腫瘤疫苗如此重要,以至于MD Anderson Cancer Center、Broad Institure、BMS、Genetech等30多家國外頂級機構紛紛布局和追逐。去年12月份,在美國癌癥研究所(CRI)和Parker研究所(PICI)的發起下,這30多家頂級機構達成一致,共同成立了新TESLA聯盟(新抗原篩查聯盟——the Tumor Epitope SeLection Alliance),目的在于共同推進“個性化腫瘤疫苗”的研究和應用。值得一提的是,《Nature》兩篇文章主要研究者Catherine Wu和Ugur Sahin均為新抗原相關生物公司的創始人,而他們背后的單位——Neon Therapeutics公司以及BioNTech公司也都是新TESLA聯盟的一員。
國際上的研究如火如荼,國內也不甘落后,一直朝著這一領域努力。裕策生物是中國首個加入新TESLA聯盟的機構,其新抗原的檢測分析實力上經過了全面的考核和評估,目前也已經參與到聯盟內有關新抗原的項目合作。
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圖1 新TESLA聯盟部分成員
從通用到個性化,腫瘤疫苗屢敗屢戰史
全球癌癥疫苗研究已有近20年的歷史,目前在美國ClinicalTrials.gov注冊Cancer Vaccine的臨床研發項目累計多達947項。但治療性腫瘤疫苗的研發每一步都舉步維艱,有幸被批準上市的治療性癌癥疫苗更是寥寥無幾。早前幾年,包括GSK,默克,賽諾菲在內的藥企巨頭都在癌癥疫苗領域投入重金投入研發癌癥疫苗,2011年前后,腫瘤疫苗產品的研發達到一段黃金期。2013年下半年以來,多個重磅疫苗的三期臨床試驗遭遇滑鐵盧,在耗費大量精力財力后,不得不壯士斷臂,其中不乏Stimuvax(靶向MUC1,默克公司)以及GSK1572932A(靶向MAGE-A3,GSK)這樣的明星產品。即便是被FDA批準上市的首個腫瘤疫苗Provenge,也因為成本和有效性的問題,幾經轉手,最終被中國一家公司收購。從研發策略來看,這些疫苗選擇的都是腫瘤相關性抗原(TAA)。江蘇健安生物科技有限公司創始人王建新教授曾評價:TAA是機體自身具有的蛋白(只是在癌癥細胞上大量表達而已),因此病人對這些抗原應該是早就有“中樞免疫耐受”了。因此無論如何刺激,也不能達到療效。所以這類被稱為“癌癥相關抗原”的蛋白并非理想“抗原”。
隨著新技術的發展,neoantigen(腫瘤新抗原)逐步進入科學家視野。neoantigen通常由腫瘤細胞基因組突變產生,僅存在腫瘤細胞,所以又稱為腫瘤特異性抗原(TSA)。由于正常細胞不會產生和表達TSA,所以能更有效的激發機體免疫反應。《Nature》雜志同期發表兩項獨立臨床I期試驗結果,就是通過對腫瘤細胞進行DNA和RNA測序,尋找腫瘤細胞因基因突變而特異表達的neoantigen,然后構建個性化的腫瘤疫苗,回輸到體內激活免疫細胞,并殺死帶有上述抗原的腫瘤細胞。傳統腫瘤疫苗和基于新抗原的個體化腫瘤疫苗的比較見圖2。
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圖2 傳統疫苗 vs 個體化neoantigen疫苗
新抗原預測——計算出來的治療新希望
個性化腫瘤疫苗技術的突破,關鍵在于neoantigen的檢測及預測技術的發展。中山大學附屬腫瘤醫院張曉實教授認為:“腫瘤細胞的體細胞突變是隨機的,相同病理類型腫瘤的不同患者之間出現相同新抗原的可能性低于1%,不可能“預制”新抗原。”所以每一例腫瘤患者接受治療前,都必須檢測腫瘤突變,并分析和預測可能作為治療靶點的neoantigen。neoantigen領域的研究在上個世紀前半葉就已經開啟,但受限于檢測技術的落后,臨床應用非常緩慢。
隨著NGS測序技術的發展,篩選腫瘤特異性抗原實現了技術上的突破。2013年,Rosenberg團隊率先利用外顯子技術,在腫瘤細胞系上發現neoantigens,并驗證了其免疫反應。通過使用NGS技術和構建算法模型,外顯子測序和轉錄組測序能準確表征腫瘤細胞的DNA和RNA,找出可能引起免疫細胞識別的腫瘤突變,生物信息學工具的發展則提高了腫瘤新生抗原的篩選能力,基因組大數據和計算機算法加速了腫瘤表位預測以及MHC(主要組織相容性復合體)親和力預測,推動了個體化腫瘤疫苗的發展。
但是,新抗原的準確預測依舊是構建個性化腫瘤疫苗的最主要挑戰,算法是其中的核心。預測哪些癌癥突變會導致能被免疫系統識別的新抗原,從而刺激免疫系統發現和殺死相關的癌細胞,每個實驗室都有一套自己的算法和流程,標準不統一,而且由于分析復雜度的問題,國外科學家認為目前的算法準確性預計<40%。其中涉及基因數據預處理,突變檢測,HLA分型鑒定,表達定量,neo-peptide預測,蛋白裂解,TAP轉運,MHC親和力預測,克隆狀態分析以及新抗原篩選等,這也正是新TESLA聯盟致力于解決的技術難題。
從實驗室走向臨床,臨床結果終獲認可
Neoantigen的檢測及預測技術取得突破后,基于neoantigen的精準免疫治療技術也快速發展。2014年-2015年,Rosenberg、Schreiber、Delamarre、Sahin等團隊陸續應用該技術成功找到腫瘤新抗原,并在轉移性膽管癌患者、晚期黑色素瘤等患者身上實現了有效的治療。2016年2月4日,《nature medicine》雜志針對neoantigen做了專題新聞報道,認為腫瘤突變作為彈藥庫,可以讓我們對腫瘤治療有更進一步的了解和深入的觀察。
基于腫瘤新抗原的精準免疫治療技術熱度隨之而升高,2016年末,Rosenberg篩選出了靶向KRAS 基因G12D突變后新抗原的TIL細胞,擴增回輸后使得腫瘤消退,文章發表在頂級醫學雜志《NEJM》。進入2017年,不管是AACR年會,還是ASCO大會,都有不少腫瘤新抗原的報道, Dana-Farber癌癥研究中心的Catherine Wu(本次發表的兩篇《Nature》文章作者之一)也報道了個體化疫苗在臨床上控制腫瘤的研究。在ASCO上檢索有關neoantigen的摘要就有30篇。
之前的研究成果,都是個案的報道,《Nature》雜志的同期兩篇文章,是首次在臨床試驗中取得成功的癌癥疫苗研究。預期類似更多的研發工作將會開展,更多的臨床試驗結果將會發表。在美國臨床醫學實驗官方網站clinicaltrials.gov上查詢,目前與neoantigen相關的在線備案臨床試驗有49項,篩選出的免疫療法臨床試驗有21項(見圖4),黑色素瘤、膠質母細胞瘤,三陰性乳腺癌,濾泡癌和非小細胞肺癌等均有涉及。2016年1月12日,“癌癥登月計劃2020”(Cancer MoonShot 2020)啟動,目標在2020年之前開發出以疫苗為基礎的有效抗癌免疫療法。基于neoantigen的精準免疫療法將迎來發展的高潮,其應用也會受到廣泛認可。
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圖3 腫瘤新抗原技術發展史
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圖4:neoantigen免疫療法臨床試驗總結
注:截至2017年7月,圓圈大小代表臨床試驗數,最小為1
資本爭相追逐,商業化產品未來可期
成功的臨床治療效果令人振奮,基于neoantigen的精準免疫治療的應用潛力也讓人們看到了其巨大的市場價值,所以neoantigen的商業化應用也得到了資本的熱捧,一系列的企業紛紛投身其中。
展望未來,歷史有可能會驚人的相似,抗PD-1藥物和CAR-T療法的進程,都是先經歷具有劃時代意義的臨床研究個例,再推廣到大量臨床研究,進而在重要會議(PD-1在2015年ASCO上獨占鰲頭;CAR-T在2016年ASCO上成為焦點)上大規模披露積極臨床數據,因為CAR-T技術的復雜性和涉及到基因修飾的倫理安全性,CAR-T療法上市比PD-1治療滯后不少,但仍然在這個月獲得FDA評審專家的全票通過,未來非常有可能在今年10月份之前被FDA批準。以此推斷的話,如果一切順利,未來在2020年,基于neoantigen的個體化腫瘤疫苗可能會在諸如ASOC這樣的國際重要會議上展示大量積極的臨床數據,并且有希望在經過兩三年后取得上市資格。衷心希望個體化腫瘤疫苗能夠給腫瘤治療帶來新的治療理念和效果,將如今談之色變的癌癥變成慢性病,實現帶瘤生存的中期目標。
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圖5 個體化腫瘤疫苗未來發展歷程及預測
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圖6 腫瘤新抗原領域相關公司融資情況匯總
未來充滿挑戰,“天梯計劃”助推行業發展
“我認為,在我們祝賀兩篇Nature論文作者的精彩工作之后,我們需要冷靜下來,仔細思考新抗原疫苗會面臨的問題和挑戰。這些問題并不都很“新”。”——美國約翰·霍普金斯大學的鄭雷教授在接受《中國醫學論壇報》采訪時談到。雖然未來可期,但由于neoantigen預測算法尚不成熟,對腫瘤微環境認知依舊缺乏,個性化腫瘤疫苗、neoantigen的應用仍面臨巨大挑戰。
為了加速最新的癌癥免疫療法,實現腫瘤防治的跨越式突破。國內的腫瘤基因組領先技術企業裕策生物,發起了中國抗癌“天梯計劃”。“天梯計劃”由中國工程院詹啟敏院士擔任專家顧問委員會主任委員,核心目標是建立中國首個萬人級別的3D腫瘤免疫基因組數據庫,不僅包括腫瘤基因組的數據,還包括腫瘤微環境和免疫治療臨床試驗,建立3個維度的測序數據和臨床數據,從而進一步加深對免疫治療、腫瘤微環境的認知。同時,“天梯計劃”還計劃建立國內首個開源、開放的neoantigen技術評測體系和標準。期望國內的學術界、產業界能夠集中力量、通力合作,共同解決相關技術難點和痛點,為細胞免疫治療建立neoantigen(腫瘤新抗原)的檢測方法和標準,為免疫治療新技術的研發和發展奠定基礎。
總結
此次黑色素瘤個體化腫瘤疫苗的早期臨床結果取得了積極數據,令人振奮,為人類抗腫瘤事業的成功又增添了新希望,但我們更需要有對照的、隨機的、有更多參與者的階段 II、Ⅲ 期臨床試驗,排除其他因素,例如在Catherine Wu的研究中心,首先對患者進行了手術切除,以進一步證明個體化疫苗對癌癥治療的有效性。
總的來說,基于腫瘤新抗原的精準免疫治療方法,并不是對目前免疫治療方法完全顛覆和拋棄,而是仍然建立在目前主流的免疫治療方法之上,所以該方法的應用與發展,也應該是建立現有免疫治療產業的基礎之上。隨著對腫瘤-免疫相互作用機制理解的深入、基因數據解讀能力的提高、新抗原預測算法的優化等科學認識和技術的發展,基于新抗原的腫瘤精準免疫治療研究應用也將逐步擴大,未來的發展可能同樣會是三步走的態勢:短期內作為手術、放化療、靶向治療之外的輔助治療;中期來看,跟其他療法或藥物聯合治療,清楚腫瘤微小殘留,防止復發和轉移;最終有可能實現對腫瘤的長久控制。
附:<視頻鏈接--個體化腫瘤疫苗動畫>

參考文獻:
1. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells. doi: 10.1126/science.aaa3828.
2. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. doi: 10.1126/science.1251102.
3. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. doi: 10.1126/science.aaa1348.
4. Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer. doi: 10.1038/nature14292.
5. Parker Institute for Cancer Immunotherapy and Cancer Research Institute Launch Collaboration on Cancer Neoantigens
6. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature22991.
7. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23003.
8. Personalized tumor vaccines keep cancer in check .Science DOI:10.1126/science.aaa3828
9. 獨家 , 個性化癌癥疫苗、諾華CAR-T ,免疫治療進入了怎樣的新階段?
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