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實習醫生日記之頑固失眠

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Science子刊:利用細菌治療癌癥取得新的突破

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摘要:根據一項新的研究作為一種導致胃腸炎的細菌鼠傷寒沙門氏菌經基因改造后能夠強效地摧毀小鼠腫瘤
Science子刊:利用細菌治療癌癥取得新的突破
2017年2月9日/生物谷BIOON/---根據一項新的研究,作為一種導致胃腸炎的細菌,鼠傷寒沙門氏菌經基因改造后能夠強效地摧毀小鼠腫瘤。在此之前,已有越來越多的研究探究細菌性癌癥療法。這項新的研究是這類研究的最新一起。它揭示出一種導致由細菌觸發的癌癥殺傷活性的免疫機制。相關研究結果發表在2017年2月8日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為“Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin”。

美國麻省理工學院的Susan Erdman(未參與這項研究)在一封發給《科學家》雜志的電子郵件中寫道,“我對利用菌群消除癌癥非常感興趣。這項研究利用細菌或它們的產物激活有益的宿主免疫反應來抑制和阻止癌癥發展和生長,是一個有前景的科學前沿部分。”

在腫瘤內,缺氧的壞死核心是對沙門氏菌、梭菌和李斯特菌等厭氧菌有吸引力的環境。這些細菌的感染能夠讓它們在腫瘤中定植。當大量增殖時,它們能夠直接地殺死癌細胞,但是也會吸引機體免疫系統(通常在腫瘤內遭受抑制)的關注,從而進一步導致腫瘤破壞。

盡管這是大多數細菌性癌癥療法背后的原因,但是利用這種方法治療病人并非如此簡單。位于美國舊金山市的生物技術公司Delinia首席執行官Saurabh Saha(未參與這項研究)解釋道,這種療法存在安全問題。比如,Saha講述了近期開展的一種實驗性梭菌療法(Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.3008982):盡管一名病人的腫瘤經單劑細菌治療后顯著縮小,但是這種療效“是如此強大以至于這名病人需要補充水分,需要抗生素,這是因為我們需要抗生素來抑制這種反應”。

另一方面,在近期的一項臨床試驗(Journal of Clinical Oncology, doi:10.1200/JCO.2002.20.1.142)中,研究人員將減毒沙門氏菌注射到病人體內,結果表明這種細菌是安全的,但是它們并不能有效地產生強大的免疫反應,因此要找到一種折衷方法還有很長的路要走。

為了增加開發一種成功的細菌性癌癥療法的機會,來自韓國全南國立大學的Jung-Joon Min及其團隊首次嘗試著在小鼠體內優化這種方法。Min團隊之前已證實一種減毒的沙門氏菌菌株能夠在腫瘤中定植,并且激活小鼠的免疫反應,但是它并不能完美地殺死癌癥,這是因為有70~80%的癌癥會復發。

為了提高這種沙門氏菌的效力,Min團隊對這種細菌進行基因改造,讓它們過量表達一種經證實會誘導強大的免疫反應的蛋白---鞭毛蛋白B。一些細菌具有能夠游動的鞭毛,即一種類似尾巴的附屬物。鞭毛蛋白B是這種鞭毛中的一種組分。

Min團隊報道,靜脈注射這些表達鞭毛蛋白B的沙門氏菌會破壞55%的小鼠體內的實驗性腫瘤,而且這些小鼠在四個月的觀察期結束時仍然保持健康。若不能過量表達鞭毛蛋白B,這種沙門氏菌初始時會導致這些小鼠的腫瘤萎縮,但是它們體內的腫瘤隨后往往會復發。

Min團隊觀察到,在這種沙門氏菌在這些小鼠的腫瘤中定植后,局部的巨噬細胞從一種免疫抑制性表型切換到一種促炎性表型。再者,基因敲除實驗揭示出Toll樣受體4(Toll-like receptor 4, TLR4)是這種沙門氏菌誘導的抗癌活性所必不可少的。TLR4是一種激活先天性免疫反應的宿主蛋白。

Saha說,開發細菌性癌癥療法存在的問題之一是“這些細菌幾乎是未知的”。它們促進癌癥破壞,但是沒有人確切地知道它們是如何實現的。他說,當前的這項研究“在分子水平上拓展了我們對細菌性癌癥療法的理解”。

位于美國圣地亞哥市的臨床前合同研究機構Anticancer首席執行官Robert Hoffman說,盡管有大量的研究探究利用細菌作為抗癌試劑,但是它們事實上是人們開展的第二輪這樣的研究。

在1800年代末,骨外科醫生William Coley在發現一名遭受細菌感染的癌癥病人的存活期比期待中更長之后,開創性地將細菌用于癌癥治療。Hoffman說,在當時,放療和化療尚不流行,細菌注射是“首選治療方法”。

他補充道,如今,讓人們重新燃起興趣的細菌性癌癥療法是“非常非常有前景的”。(生物谷 Bioon.com)

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原始出處:

Jin Hai Zheng, Vu H. Nguyen, Sheng-Nan Jiang et al. Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin. Science Translational Medicine, 9(376), 08 Feb 2017, doi:10.1126/scitranslmed.aak9537.

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