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年終盤點:2016年國外生物醫學重磅研究

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摘要:2016年即將過去,針對《Nature》、《Science》和《Cell》期刊的盤點,小編都有大量盤點。但是,作為發展比較快的生物醫學領域,小編特地挑選了2016年一些點擊量比較高的新聞,以饗讀者。1.Oncotarget:突破!中澳科學家揭秘傳統中藥苦參注射液如何殺滅癌細胞?doi:10.18632/oncotarget.11788近日,一項刊登在國際雜志Oncotarget上的研究報告中,來自
2016年即將過去,針對《Nature》、《Science》和《Cell》期刊的盤點,小編都有大量盤點。但是,作為發展比較快的生物醫學領域,小編特地挑選了2016年一些點擊量比較高的新聞,以饗讀者。

1.Oncotarget:突破!中澳科學家揭秘傳統中藥苦參注射液如何殺滅癌細胞?
doi:10.18632/oncotarget.11788
年終盤點:2016年國外生物醫學重磅研究

近日,一項刊登在國際雜志Oncotarget上的研究報告中,來自阿德萊德大學的研究人員通過研究揭示了來源于傳統中藥中的復雜植物混合物如何有效地殺滅癌細胞。在中國,苦參注射液(CKI)被批準用于治療多種癌癥,同時其通常能夠作為西方化療方法的一種佐劑,但目前研究人員并不清楚其作用機理。

這項研究中,研究人員首次對這種個傳統中藥的分子作用進行了特性研究,來自振東中澳分子中醫學研究中心的研究者David Adelson教授指出,許多傳統中藥在中國都經歷了數百或數千年的使用,而且有大量證據表明這些中藥都有著一定的治療效益,但研究者卻并不清楚這些中藥的作用機制和原因。如果研究者能夠將這些傳統中藥破碎并且檢測其組分的話,他們或許就能發現,單一的化合物實際上并不具有活性,然而這些化合物組合在一起卻會表現出巨大的效力,但同時也會產生潛在的副作用。

這是首個研究來揭示基于植物的復雜化合物的分子作用模式,這些化合物是從兩種醫用草藥:苦參和白土苓的根部中提取出來的,研究者利用系統生物學的方法對這些化合物進行研究,這種分析方法是通過對復雜的生物系統進行分析,能夠考慮到系統中所有的檢測對象,而并不是僅僅關注于一種變化。

在對實驗室培養的乳腺癌細胞進行研究時,研究者利用了新一代高通量測序技術鑒別出了CKI靶向作用的多個基因和生物學途徑,研究者指出,我們發現,由CKI靶向作用的基因表達的模式能夠和西方化療一樣影響相同的通路,這些基因能夠調節細胞的分裂和死亡,而且CKI還能夠改變細胞周期通路,以此來促進癌細胞死亡,從而殺滅癌細胞。

2.JCI:中山大學科學家找到可能徹底治愈常見白血病的新靶點
doi:10.1172/JCI85239

近日,來自中國中山大學的潘景軒教授帶領研究團隊在慢性髓性白血病(CML)的治療靶點開發方面取得重要進展,他們發現甲基轉移酶PRMT5是維持白血病干細胞存活和自我更新的重要因子,該研究成果有望推動對CML徹底治愈的進程。

在這項研究中,研究人員在CML細胞中發現BCR-ABL和蛋白質精氨酸甲基轉移酶5(PRMT5)之間存在一個正反饋回路。他們觀察到人類CML白血病干細胞中存在PRMT5過表達的現象。之后研究人員利用shRNA對PRMT5的基因表達進行沉默,也利用小分子抑制劑PJ-68阻斷PRMT5的甲基轉移酶活性,均發現能夠降低來自CML病人的白血病干細胞的存活,抑制長期培養起始細胞。

更進一步的研究表明,降低PRMT5表達或用抑制劑抑制其活性能夠顯著延長CML小鼠模型的生存時間,損傷移植到體內的CML白血病干細胞在體內的自我更新能力。除此之外PJ-68還會抑制人類CML CD34+細胞在免疫缺陷小鼠體內的長期移植效果。研究人員還發現抑制PRMT5能夠通過減少DVL3蛋白干擾Wnt/b-catenin信號途徑在CML CD34+細胞中的作用。

3.Cell子刊:靶向作用休眠狀態的HIV徹底攻克艾滋病
doi:10.1016/j.chom.2016.07.015
年終盤點:2016年國外生物醫學重磅研究

近日,來自蒙特利爾大學醫院研究中心的研究人員通過對進行抗逆轉錄病毒療法(ART)的HIV患者進行研究,開發了一種新型技術,該技術能夠在患者機體中鑒別出HIV隱藏的罕見細胞,相關研究刊登于國際雜志Cell Host & Microbe上。

為何病毒會被喚醒?為了殺滅HIV,研究者們進行了多項研究來尋找HIV/AIDS的療法,如今研究者們開發了一種能夠檢測隱藏HIV的罕見細胞的高精準技術,隱藏HIV的細胞能夠有效阻斷當前療法對HIV的抑制和殺滅。研究者Kaufmann教授說道,我們能夠“喚醒”病毒,并且在極低水平下(一百萬個細胞中僅有一個)尋找隱藏病毒的細胞,這就達到了一種前所未有的準確度,同時該研究也為實時監測HIV陽性患者以及開發新型個體化療法提供了一定幫助。

研究者開發的這種檢測病毒存儲庫的創新性技術的精確性是當前技術的1000倍,一旦病毒隱藏的場所被發現,研究者就能夠利用一種“激活并殺死(shock and kill)”的策略來分兩個階段消除HIV,首先必需將HIV從休眠狀態喚醒過來,其次病毒就會被免疫系統或靶向藥物發現,并被消滅。文章中研究者Kaufmann的研究小組對30名HIV感染者進行研究,在患者開始療法之前和接受ART療法之后對患者的血液進行分析,隨后研究者表示,他們在幾乎所有患者的CD4+ T淋巴細胞中都檢測到了HIV的存在。

隨后研究人員檢測了兩種所謂的潛伏期逆轉藥物:苔蘚抑素和巨大戟醇的衍生物,這兩種藥物都可以用來治療癌癥,但同時其還能被用于抵御HIV;研究者表示,但這項研究在實驗室中進行時,他們或許就能夠利用諸如上面的藥物來激活病毒,同時患者還在繼續進行ART療法來確保被再度激活的病毒不會感染機體其它細胞。

研究者Baxter說道,在實驗室研究中我們發現,苔蘚抑素和巨大戟醇的衍生物兩種藥物能夠夠喚醒不同群體的CD4+ T淋巴細胞,隨后喚醒不同的病毒存儲庫,巨大戟醇衍生物能夠激活名為中樞記憶細胞的表達,這些記憶細胞能夠在患者機體中存活數年,而其主要依賴于特殊HIV隱藏的場所。為了盡量減少病毒的存儲,研究者必須對患者進行評估,并且利用激活并殺死的策略來治療患者。

4.JACS:突破!科學家開發出了治療癌癥的新型創新性療法
doi:10.1021/jacs.6b05302

日前,來自韓國蔚山國家科學技術研究所的研究人員通過研究開發了一種新型療法,該療法在不需要外科手術的情況下就能夠利用紅光靶向作用并且殺滅癌細胞;研究者指出,這種全方位基于光的療法或許能夠代替外科手術精準狙殺癌細胞,相關研究刊登于國際雜志the Journal of the American Chemical Society(JACS)上,該研究或為后期新型癌癥療法的開發提供新的思路。

文章中,研究者將銥(III)復合物作為光動力療法(PDT)的一種潛在的新型制劑,而光動力療法能夠在不傷害周圍組織的情況下選擇性地清除癌變細胞。同時本文研究還仔細地分析了活性氧自由基的產生過程,同時研究者還闡明了不同顏色光波長對于癌細胞的殺傷和治療效應。研究結果表明,基于銥(III)的材料能夠利用紅光來有效攻擊癌細胞并且最終導致細胞死亡。

研究者指出,光動力療法能夠利用名為光敏感劑的特殊藥物并且結合無害的可見光來殺滅癌細胞,當被光激活后,光敏感劑就會產生一種形式的氧氣來表現出選擇性癌細胞殺傷行為,然而,截止到目前為止,研究者并不清楚直接參與光動力療法的詳細作用機制。這項研究中,研究者Kwon及其同事開發出了許多針對光動力療法的光敏感劑,研究結果表明,相比短波長的藍光和綠光而言,攜帶長波長能夠吸收紅光的光敏感劑能夠明顯加速活性氧自由基的產生。

研究者Jung?Seung?Nam說道,這些新開發的銥(III)復合體不僅能夠誘導活性氧自由基的產生,還能夠有效殺滅癌細胞,而且利用能夠滲入到機體中的紅外光,我們就能夠在不損傷正常機體組織的情況下深度有效地殺滅癌癥組織。為了深入理解凋亡細胞死亡的機制,研究者利用質譜法就能夠對銥(III)復合體的作用方式進行特性描述,主要就是蛋白質的交聯和氧化。

研究者在文章中寫道,在活體細胞中,損傷主要發生于內質網和線粒體附近的蛋白質中,而線粒體和內質網和細胞死亡的通路又明顯相關,因此,這些銥(III)復合體在癌細胞中就能夠充當光動力療法的制劑。研究者希望銥(III)復合體能夠被用作除了光動力療法以外的研究領域中,隨著后期深入的研究,這種新型制劑或將會被用來治療一系列人類癌癥等疾病等。

5.新型療法可完全治愈艾滋病!
年終盤點:2016年國外生物醫學重磅研究

英國最近的一項HIV治療臨床試驗結果表明,在50名接受治療的患者中,有一名患者其血液中第一次沒有檢測到任何的HIV病毒顆粒。

這一結果十分令人高興,但說到HIV的治愈還為時尚早。醫生們懷疑HIV可能還會復發,而且由于患者體內存在大量的抗HIV藥物,因此也無法證明HIV確實完全被清除了。

來自英國的研究者們則認為他們的試驗結果能夠為HIV的治療提供新的思路。

HIV長久以來被認為是難以治療的疾病,主要原因是該病毒能夠潛藏在宿主的細胞內部,從而避免免疫系統的攻擊。

這一新型的療法首次寄希望于摧毀機體內部所有的HIV成分,它通過將特異性識別儲藏有HIV的宿主細胞的藥物以及一類疫苗成分結合起來,能夠幫助免疫系統找到這些儲藏庫中的病毒并進行殺傷。

首先,研究者們給病人注射疫苗,從而喚醒體內的免疫系統,之后,他們將一類叫做Vorinostat的藥物輸入患者體內,從而將儲藏有HIV的細胞也找到,便于免疫系統進行殺傷。

常規的抗逆轉錄病毒藥物能夠有效地組織HIV的復制,但難以完全消滅它們。但這一新型的療法則被證明能夠完全清楚體內的病毒成分。

這位被"治愈"的不知名患者是一位44歲的男性。治療之后,通過目前的檢測手段已經檢測不到體內的任何病毒成分。在接下來的幾個月中,隨著抗逆轉錄病毒藥物的逐漸棄用,我們能夠更好地判斷該病人是否真正得到了治愈。

到目前為止,唯一的一位被治愈的HIV患者是一名叫Timothy Ray Brown的美國人,他在接受骨髓移植手術之后,其體內的HIV也驚人的得到了清除。然而,由于這一療法危險系數較大,而且十分昂貴,因此需要新型的替代療法。

6.Cell Rep:利用CRISPR有助HIV治愈方法開發
doi:10.1016/j.celrep.2016.09.080
年終盤點:2016年國外生物醫學重磅研究

在一項新的研究中,來自美國加州大學舊金山分校等機構的研究人員利用一種新開發的基因編輯系統發現讓人免疫細胞抵抗HIV感染的基因突變。他們基于這種被稱作CRISPR/Cas9的基因編輯系統的改進版構建出高通量細胞編輯平臺,從而允許他們測試許多種不同的讓免疫細胞抵抗HIV的基因變化。

盡管T細胞是免疫系統中的主要抵抗者,但是它們是脆弱的---僅能夠在體外存活幾周的時間。去年,加州大學舊金山分校微生物學與免疫學助理教授Alexander Marson博士和Marson實驗室博士后研究員Kathrin Schumann博士通過在試管中事先構建CRISPR/Cas復合體,隨后將它加入到新捐獻的人初始T細胞中,從而首次成功地利用這種工具在這些T細胞中準確地進行DNA序列替換。

在這項新的研究中,Schumann和Hultquist對這種CRISPR技術加以改進:設計一種自動化系統對T細胞進行高通量地和平行地基因編輯。這種新方法允許研究人員讓來自健康志愿者體內的上萬個T細胞中的不同候選基因發生突變,接著讓這些發生突變的細胞接觸HIV病毒,隨后利用這些細胞進行篩選以便發現哪些突變能夠阻斷HIV感染。

這種CRISPR系統的一種關鍵特征是它的快速,這是因為捐獻的T細胞僅在體外存活兩到三周的時間。Krogan說,“如果我們想要開始對T細胞進行基因編輯,將它們移植回病人體內進行治療。我認為這將是如何快速地、安全地和高效地這么做的金標準。”

研究人員利用這種新技術讓基因CXCR4和CCR5發生突變,其中這兩個基因編碼不同的HIV病毒毒株用來潛入和感染免疫細胞的受體分子,也是之前的細胞療法臨床試驗中的靶標。讓其中的任何一個基因失活會成功地阻斷相關的HIV毒株對人T細胞的感染。

進一步的實驗表明同時地阻斷HIV病毒侵入T細胞所需的一個基因和這種病毒在這種T細胞中存活和繁殖所需的另一個基因為T細胞構建一種雙層安全系統是可行的。

為了證實這種新的高通量技術的效率和力量,研究人員也開發出146種不同的基于CRISPR的基因編輯,其中每種基因編輯旨在讓45個與HIV整合到宿主細胞中的能力相關聯的基因中的一個基因失活。他們鑒定出幾個基因的缺失會導致HIV抵抗性,其中的一些基因被之前的研究所預測,而其他的基因之前從沒有直接與HIV感染相關聯。

7.eLife:HIV感染不能夠被治愈是因為HIV存在于我們的DNA中
doi:10.7554/eLife.18889

在一項新的研究中,在卡羅林斯卡學院Jan Albert教授的領導下,研究人員發現其中的原因在于HIV將它的DNA整合到壽命長的被稱作記憶細胞的免疫細胞中,其中記憶細胞能夠記得之前的感染和疫苗接種。相關研究結果于2016年11月15日在線發表在eLife期刊上,論文標題為“Establishment and stability of the latent HIV-1 DNA reservoir”。

他們的研究結果與一項最近發表在Nature期刊上的研究(Nature,04 February 2016, 530:51–56, doi:10.1038/nature16933)---在這項研究中,美國研究人員聲稱有證據證實HIV病毒在抗病毒試劑不能夠接觸到的隱藏地方進行增殖---相沖突。

Albert教授說,“一些專家對這項發表在Nature期刊上的研究表示質疑。我們的研究為這種質疑提供支撐:它提示著HIV不能夠被治愈是因為它在壽命長的細胞中作為我們的染色體DNA的一個組成成分存活著,同時不會發生增殖。”

8.口服胰島素讓糖尿病治療不再疼痛
年終盤點:2016年國外生物醫學重磅研究

在美國每天都有幾千萬糖尿病患者通過注射胰島素控制血糖。現在幫助他們減輕痛苦的替代方法已經出現。科學家正在開發一種新方法通過微小的囊泡載體進行口服給藥,將胰島素運送到小腸進入血液,而不需要注射。研究人員在美國化學學會第252屆全國會議和博覽會上介紹了他們的最新工作進展。

"我們正在開發一種叫做Cholestosome的新技術,這是一種基于脂質分子的中性顆粒。"領導該項研究的Mary McCourt博士這樣說道。

口服胰島素的最大障礙是如何使胰島素通過胃部,類似胰島素這樣的蛋白質不能適應胃的極端酸性環境,會在轉移到小腸進入血液之前就發生降解。

為了解決這一問題,研究人員使用了McCourt/Mielnicki實驗室開發并申請專利的Cholestosome,利用該技術成功地將胰島素膠囊化。這種新的載體是由天然脂質分子制成,但是研究人員表示這種載體與其他基于脂質分子開發的脂質體載體不同。大多數脂質體需要形成聚合物起到保護作用,而這項技術只需要使用簡單的脂肪酸酯分子來構成載體,將藥物分子包裹在內。

計算機模擬顯示一旦這些脂質分子包裝形成球體,就會形成中性顆粒抵抗胃酸的侵蝕,藥物可以裝載在脂質顆粒內部,這樣的微小載體可以通過胃部并且不會被降解。當Cholestosome到達小腸,身體會將其識別為可吸收物質,這樣就可以通過小腸進入血液,隨后細胞再將其吞入隨后釋放胰島素。

該研究團隊已經在實驗室內借助這種載體將多種分子轉運到細胞內。為了將最多的胰島素裝入Cholestosome,研究人員確定了合適的PH值和藥物溶液的離子強度。他們隨后根據合適的條件進行了動物檢測。大鼠實驗結果表明按特定配方裝載了胰島素的Cholestosome具有最高的生物藥效率,這也就意味著這種微載體可以通過口服方式將胰島素成功送入血液。

9.JNCI:重磅!科學家利用CRISPR/Cas9技術使癌癥突變失活
doi:10.1093/jnci/djw183

由于在許多生物醫學和生物技術領域均有著廣泛的應用,“基因魔剪”CRISPR/Cas9或將完全打開癌癥研究領域的大門;日前一項刊登在國際雜志Journal of the National Cancer Institute上的研究報告中,來自德國德累斯頓工業大學 (Dresden University of Technology)等機構的研究人員通過研究發現,扮演癌癥驅動子的突變或許能夠被靶向作用并且修復,而且這些相關的突變也可以被快速診斷,并被用來改善個體化療法。

作為生物技術研究領域的革命性工具,CRISPR/Cas9在生物醫學研究上有著其廣泛的用途,其可以實現對細胞基因組中特定位點的DNA進行切割,如今研究人員就發現了一種方法,能夠利用該技術診斷并且使得癌癥突變失活,從而加速癌癥領域的研究。研究者Frank Buchholz說道,通過新一代測序技術我們就能夠快速鑒別出癌細胞中的突變,但很多時候我們并不知道到底是哪些突變能夠驅動疾病的發生,而且哪些突變是相對良性的。

這項研究中,研究者首先對超過50萬個報道的癌癥突變進行分析,這些突變從理論上來講能夠被靶向作用,并且超過80%的突變都可以被CRISPR/Cas9系統進行切割修飾;隨后研究者人員發現CRISPR/Cas9可以在不明顯靶向作用健康野生型等位基因的同時,對一系列常見的癌癥突變進行特異性靶向作用;此外,攜帶癌癥特異性引導RNAs的Cas9酶類的表達還能夠揭開引發癌細胞生長和變異的突變。

10.PLoS Pathog:將HIV消滅于萌芽狀態
doi:10.1371/journal.ppat.1005657
年終盤點:2016年國外生物醫學重磅研究

當新的HIV病毒顆粒從被感染的細胞中出芽時,一種被稱作蛋白酶(protease)的酶被激活從而協助HIV成熟和感染更多的細胞。這就是為什么現代的AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征,由HIV感染導致的一種疾病)藥物通過抑制蛋白酶控制這種疾病。

如今,在一項新的研究中,來自美國猶他大學的研究人員發現一種將蛋白酶變成雙刃劍的方法:他們證實如果他們延遲新的HIV顆粒出芽,那么蛋白酶將破壞HIV病毒,而不是協助它擴散。他們說,這可能導致人們在大約10年內開發出新類型的具有更少副作用的AIDS藥物。

在這項新的研究中,研究人員利用組織培養中的人皮膚細胞開展研究。已知不論被感染的宿主細胞是皮膚細胞、某些其他的細胞或者被HIV病毒感染導致AIDS的T細胞,新的HIV顆粒都以同樣的方式進行組裝。這項研究涉及活的HIV和所謂的病毒樣顆粒。

Bendjennat和Saffarian通過基因工程手段獲得Gag蛋白突變體。單個HIV顆粒是由大約2000個Gag蛋白、120個Gag-Pol蛋白拷貝和作為遺傳信息的RNA組成的。Pol包括蛋白酶、逆轉錄酶和整合酶---這些酶都是HIV病毒用來復制所需的蛋白。

這些Gag蛋白突變體與ESCRT中的兩種不同的蛋白--- ALIX和Tsg101---異常地發生相互作用。

一個新的HIV顆粒在正常情形下花費5分鐘從一個被感染的細胞中釋放出來。

當研究人員對ALIX進行干擾時,HIV病毒顆粒的釋放被延緩了75分鐘,并且導致這種新的HIV病毒顆粒傳染性下降了一半。當研究人員對Tsg101進行干擾時,HIV病毒顆粒的釋放被延緩了10小時,并且導致這種新的HIV病毒顆粒沒有傳染性。

研究人員也證實一個HIV顆粒如何快地從一個被感染的細胞中釋放出來取決于它以Pol蛋白的形式攜帶了多少酶。在利用病毒樣顆粒---只由Gag蛋白組成,不含有正常的Pol酶---進行病毒釋放實驗期間,通過對ESCRT蛋白進行干擾,這種75分鐘延緩降低到僅僅20分鐘,而10小時延緩降低到僅僅50分鐘。

11.Stroke:干細胞療法可有效治療中風
doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012995
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患有中風的患者在經過向大腦中注射干細胞治療,能夠明顯地提高其講話能力、身體強度以及行動力。其中一些患者甚至能夠重新行走。

這一臨床試驗的成功意味著我們低估了大腦自愈的能力,也許有一天這種療法能夠使大腦重新恢復功能。

一位71歲的老年女性在治療開始前僅僅能夠活動左手大拇指",該研究的首席研究員,來自斯坦福大學的神經科醫生Gary Steinberg說道:"如今她能夠行走以及將手舉過頭頂"。

這是第二次通過向腦部注射干細胞使得大腦恢復功能的臨床試驗。去年英國的一項相似的臨床試驗也獲得了成功。

這次試驗是由一家叫做"SanBio"的公司發起的。雖然該團隊僅僅對18名患者進行了治療,但這些患者經過治療后病情全部發生了明顯的改善,其中有7名患者改善幅度顯著。

參與該試驗的患者患中風時間從6個月到3年不等。在此之前,他們的病情一直處于停滯狀態。

在治療前后,研究者們分別檢測了他們的活動能力,評分從1到100。他們發現,所有患者在經歷了治療后活動能力平均提高了11.4%。這意味著該療法能夠有效提高患者的生活質量。(生物谷 Bioon.com)

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