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Nat Genet:利用CRISPR鑒定出潛在的HIV治療靶標

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摘要:在一項新的研究中來自美國懷特海德研究所拉根研究所和布羅德研究所的研究人員利用基因編輯技術鑒定出三個有望用于治療感染的新靶標
Nat Genet:利用CRISPR鑒定出潛在的HIV治療靶標
2016年12月20日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中,來自美國懷特海德研究所、拉根研究所和布羅德研究所的研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術鑒定出三個有望用于治療HIV感染的新靶標。他們描述了如何利用CRISPR篩選HIV感染但不是細胞存活所必需的人基因的方法鑒定出5個基因---它們的三個在早前的利用RNA干擾(RNAi)的研究中并未被鑒定出。他們的方法也能夠被用來鑒定出針對其他的病毒性病原體的治療性靶標。相關研究結果于2016年12月19日在線發表在Nature Genetics期刊上,論文標題為“A genome-wide CRISPR screen identifies a restricted set of HIV host dependency factors”。論文通信作者為David M Sabatini、Eric S Lander、Nir Hacohen和Bruce D Walker。

Sabatini觀察到,“考慮之前發表的一些文獻,我們吃驚地發現存在如此少的宿主因子是HIV感染所需的。”而且,Sabatini注意到“這種基于CRISPR的篩選方法的美妙之處在于它們產生明確的和可靠的結果”。

論文共同第一作者Ryan J. Park博士說,“當前的抗HIV藥物靶向病毒蛋白。因為HIV非常快速地發生突變,所以耐藥性HIV毒株經常會出現,特別是當病人忘記服用他們的藥物時。開發新的藥物來靶向HIV感染所需的人基因同時使得耐藥性產生的機會潛在地更少是一種大有希望的HIV治療方法。”

Walker解釋道,“病毒是非常小的,具有非常少的基因---HIV僅有9個基因,而人有19,000多個基因---因此,病毒征用人基因來制造它們進行復制所必需的構成單元(building block)。我們的目標是鑒定出HIV進行復制所必需的但是能夠被剔除而不會對病人造成傷害的人基因(也被稱作宿主基因)”。

論文共同第一作者Tim Wang解釋道,“CRISPR使得在DNA水平上對基因進行完全敲除是可能實現的;我們的全基因組的基于CRISPR-Cas9的方法靶向18,500多個基因,它們中的絕大多數是人蛋白編碼基因。我們的研究展現了基于CRISPR的篩選方法如何被用來鑒定出在其他的病毒性病原體存活中起著至關重要作用但是對宿主細胞活力是非必要的宿主因子。這種方法的廣泛應用應當會查明一類新的潛在治療性靶標,它們之前并未被探究用于傳染病治療中。”

Hacohen補充道,“我們的研究的一個重要方面是重點關注人T細胞(一種免疫細胞),即HIV感染的主要靶標,和鑒定出在病毒對T細胞的感染中起著最為顯著性作用的宿主基因。”

之前的研究已鑒定出幾種宿主依賴性因子,包括HIV侵入CD4陽性T細胞所需的兩種蛋白:CD4分子本身,HIV就結合到這種分子上;CCR5,它促進常見的HIV毒株結合。攜帶特定CCR5突變的個人對這些病毒毒株產生免疫力---確實,唯一被認為治愈HIV感染的一個人就是接受來自攜帶這種CCR5突變的供者的骨髓移植。盡管治療性CCR5抑制劑已被開發出,并且在臨床上進行使用,但是它們能夠造成嚴重的副作用。

2008年的三項利用RNAi鑒定潛在的宿主依賴性因子的研究鑒定出800多種可能的靶標;但是這些研究結果之間很少存在重疊提示著存在較高的假陽性。此外,在這三項研究中,沒有一項是利用HIV靶向的免疫細胞開展的,這也會降低鑒定出實際上參與HIV感染CD4陽性T細胞的基因的概率。

Wang解釋道,“RNAi抑制但不會完全阻斷基因表達---這可能允許靶基因產生足夠多的蛋白來允許HIV感染---而且它也能夠抑制靶基因之外的其他基因表達,從而導致假陽性結果。”

利用CRISPR對源自HIV敏感性的CD4陽性T細胞的一種細胞系進行篩選,研究人員鑒定出5個基因:當讓它們失活時,會讓細胞免受HIV感染,同時不會影響細胞存活。除了CD4和CCR5之外,這種篩選方法鑒定出編碼兩種酶的基因---TPST2和SLC35B2:它們對CCR5進行修飾以便HIV結合。另一個被鑒定出的基因是ALCAM,它參與細胞間粘附。當CD4陽性T細胞接觸低水平HIV病毒時,正如在自然傳播中可能觀察到的那樣,ALCAM缺失與顯著地抵抗HIV感染相關聯。

Park解釋道,“在我們的細胞系中,ALCAM是細胞間粘附所必需的,從而允許病毒更加高效地從一個細胞轉移到下一個細胞。事實上,我們發現人工誘導缺乏ALCAM的細胞聚集會恢復HIV的細胞間傳播。還需開展進一步的研究來探究靶向這些基因是否對人體是有毒性的。然而,即便系統性抑制會有毒性作用,僅在CD4陽性T細胞或它們的前體細胞中選擇性地靶向這些基因可能會避免這些毒性,不過應注意到基因療法仍然是一種充滿挑戰性的潛在高成本的治療方法。”(生物谷 Bioon.com)

本文系生物谷原創編譯整理,歡迎轉載!點擊 獲取授權 。更多資訊請下載生物谷APP

A genome-wide CRISPR screen identifies a restricted set of HIV host dependency factors

Ryan J Park, Tim Wang, Dylan Koundakjian, Judd F Hultquist, Pedro Lamothe-Molina, Blandine Monel, Kathrin Schumann, Haiyan Yu, Kevin M Krupzcak, Wilfredo Garcia-Beltran, Alicja Piechocka-Trocha, Nevan J Krogan, Alexander Marson, David M Sabatini, Eric S Lander, Nir Hacohen & Bruce D Walker

doi:10.1038/ng.3741

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