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Cell:震驚!單個GATA4基因突變導致兩種心臟病類型

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摘要:在一項新的研究中,來自美國格拉斯通研究所的研究人員發現單個基因突變與兩種心臟病類型---一種心臟病會導致嬰兒心臟有孔產生,另一種心臟病導致心力衰竭---存在關聯。
Cell:震驚!單個GATA4基因突變導致兩種心臟病類型
2016年12月17日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中,來自美國格拉斯通研究所的研究人員發現單個基因突變與兩種心臟病類型---一種心臟病會導致嬰兒心臟有孔產生,另一種心臟病導致心力衰竭---存在關聯。利用攜帶這種突變的家庭捐獻的細胞,他們對先天性心臟病、人類心臟發育和健康的心臟功能產生新的認識。相關研究結果發表在2016年12月15日那期Cell期刊上,論文標題為“Disease Model of GATA4 Mutation Reveals Transcription Factor Cooperativity in Human Cardiogenesis”。論文通信作者為格拉斯通心血管疾病研究所主任Deepak Srivastava博士。

一個家庭故事:基因突變與先天性心臟病

先天性心臟病影響將近1%的新生嬰兒。在一種特別常見的先天性心臟病類型中,在兩個心室之間的隔膜中有孔形成。導致這些隔膜缺陷的一種原因是GATA4基因發生突變,其中GATA4是正常的心臟發育和健康的心臟功能所必需的。GATA4基因編碼一種“主調節”蛋白,該蛋白激活或沉默參與心臟發育的其他基因。

這項新的研究涉及一個攜帶GATA4突變的先天性心臟病病人家庭。2003年,在這個家庭的一半嬰兒出生時存在隔膜缺陷之后,該家庭就找到了Srivastava。利用基因測序,研究人員了解到這個先天性心臟病病人家庭的每個成員在GATA4基因上存在相同的突變---該基因中存在的單堿基變化。

7年后,這個家庭的幾個成員(如今是青少年)患上一種獨特的導致心肌異常泵血的心臟病。研究人員作出結論,相同的GATA4基因突變是這種心肌功能障礙的原因,但是他們不知道為何會這樣。

GATA4的因果關系

為了解答這個問題,Srivastava團隊獲取來自這個家庭的皮膚細胞,利用干細胞技術將它們重編程為跳動的心臟細胞。這種技術允許該團隊研究與這些病人具有相同遺傳組成的心臟細胞以便確定這種GATA4基因突變如何導致這兩種心臟病類型。

研究人員注意到利用病人的皮膚細胞經重編程構建出的心臟細胞存在幾種異常:這些細胞比正常的心臟細胞跳動得較弱,而且這些細胞的多種基因被異常激活或沉默。比如,參與心臟形成的基因沒有合適地開啟,包括控制隔膜形成的基因。相比之下,參與其他器官發育的基因被激活,而它們原本應當被沉默。

Srivastava解釋道,“通過研究盤碟中的這些病人的心臟細胞,我們能夠找出他們的心臟為何不會正確地泵血。研究他們的基因突變揭示出一種完整的發生差錯的基因網絡,這種差錯先會導致隔膜缺陷,隨后會導致心肌功能異常。”

研究人員發現這種GATA4基因突變阻止另一種主調節蛋白TBX5被招募到心臟發育和心肌收縮所需的基因上。GATA4和TBX5一起激活負責心臟形成和功能的基因,和沉默參與其他器官的基因。然而,如果一種蛋白發生突變,那么另一種蛋白就不會很好地發揮作用。鑒于GATA4基因發生的單個突變,幾乎GATA4和TBX5調節的整個基因網絡會受到破壞,從而導致疾病產生。有意思的是,人TBX5發生突變也會導致心臟中有孔產生。

論文第一作者、格拉斯通研究所研究員Yen-Sin Ang博士說,“這種影響是如何廣泛令人吃驚。我們改變一個基因中的單個堿基,而且整個心臟發育過程受到破壞。這項研究揭示出一個關鍵的心臟基因發生單個突變如何能夠導致至少這兩種疾病。”

深入研究為治療方法打開大門

利用藥物靶向GATA4等主調節蛋白是比較困難的,這是因為它們的影響是如此廣泛。然而,研究人員的確發現一種位于GATA4下游的可能被用來治療心臟病的潛在治療靶標。

利用計算模擬來拓展針對這些心臟細胞的研究,研究人員鑒定出受到GATA4控制的在心臟功能中發揮重要作用的樞紐基因(gene hub)。他們認為這個樞紐基因可能通過藥物靶向來校正由GATA4基因突變導致的一些損傷。顯著的是,一種影響這個途徑的藥物已經存在,而且研究人員正在探究它是否作為一種潛在的心臟病治療藥物。(生物谷 Bioon.com)

本文系生物谷原創編譯整理,歡迎轉載!點擊 獲取授權 。更多資訊請下載生物谷APP

Disease Model of GATA4 Mutation Reveals Transcription Factor Cooperativity in Human Cardiogenesis

Yen-Sin Ang, Renee N. Rivas, Alexandre J.S. Ribeiro, Rohith Srivas, Janell Rivera, Nicole R. Stone, Karishma Pratt, Tamer M.A. Mohamed, Ji-Dong Fu, C. Ian Spencer, Nathaniel D. Tippens, Molong Li, Anil Narasimha, Ethan Radzinsky, Anita J. Moon-Grady, Haiyuan Yu, Beth L. Pruitt, Michael P. Snyder, Deepak Srivastava

doi:10.1016/j.cell.2016.11.033

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