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揭示癌癥在原發性腫瘤形成之前也能夠進行擴散和轉移之謎

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摘要:由來自美國西奈山伊坎醫學院的一個研究團隊和來自德國雷根斯堡大學的一個研究團隊說即便在腫瘤產生之前具有一些確定的分子變化的乳腺癌細胞能夠擴散到器官中在長時間內保持靜止狀態然后經激活后形成侵襲性的致命性的轉移性乳腺癌
揭示癌癥在原發性腫瘤形成之前也能夠進行擴散和轉移之謎
2016年12月15日/生物谷BIOON/---由來自美國西奈山伊坎醫學院的一個研究團隊和來自德國雷根斯堡大學的一個研究團隊說,即便在腫瘤產生之前,具有一些確定的分子變化的乳腺癌細胞能夠擴散到器官中,在長時間內保持靜止狀態,然后經激活后形成侵襲性的致命性的轉移性乳腺癌。

研究人員說,他們的發現是在動物模型中開展實驗并在人類樣品中進行測試而獲得的,并且發表在Nature期刊上的兩篇論文中。這些發現解決了在這種新的早期傳播和轉移模型中,在不產生原發性腫瘤時,轉移性乳腺癌如何形成的秘密。再者,研究人員說,一種臨床的原發性腫瘤可能從不會形成。

雷根斯堡大學團隊已發現癌細胞能夠由高度突變的明顯發生進化的病理上定義的浸潤性腫瘤發生擴散,而且也能夠由早期階段的通常被認為不能夠擴散細胞的癌癥發生擴散。然而,這些早期的癌癥病灶如何能夠擴散具有惡性腫瘤特征的細胞是不清楚的。

如今,在這兩篇發表在Nature期刊上的論文中,西奈山伊坎醫學院團隊和雷根斯堡大學團隊利用動物模型和人類樣品作為研究對象鑒定出允許細胞在癌癥發展早期發生擴散并且促進轉移的首個機制。

在第一項來自西奈山伊坎醫學院的研究中,乳腺癌細胞中的兩種變化---一種開啟的癌基因和一種關閉的腫瘤抑制基因---促進細胞從乳腺組織遷移到肺部和身體其他部分。在那里,這些細胞保持靜止狀態直到一種生長開關被激活,隨后轉移瘤就會在肺部產生。

論文通信作者、西奈山伊坎醫學院醫學、血液學與醫學腫瘤學教授Julio A. Aguirre-Ghiso博士說,“這項研究深入了解了早期癌癥擴散的機制,而且可能揭示無法解釋的現象:在全世界的癌癥病人當中,為何多達5%的病人患上轉移性癌癥但沒有患上原發性腫瘤,而且最為重要的是,治療已發生擴散的癌癥為何如此困難。”

他說,“在生物學上,這種新的早期轉移模型挑戰了我們曾認為我們針對癌癥如何擴散和形成轉移瘤所了解的一切。這就好比是我們將不得不調整我們對腫瘤轉移話題的看法。我們希望這些發現將重塑我們思考如何應當治療腫瘤轉移的方式。”

來自西奈山伊坎醫學院團隊的一項重要發現是大多數早期擴散的細胞保持休眠狀態,而且大多數化療和靶向療法旨在殺死那些具有增殖性的細胞。Aguirre-Ghiso博士說,因此,早期擴散的癌細胞會逃避這些常規療法,即便它們能夠殺死原發性腫瘤。這項研究已針對早期擴散的癌細胞如何促進轉移產生提出新的問題。它們自己如何做到這一點,它們為隨后到達的未被及早發現的腫瘤細胞鋪好土壤,或者它們與隨后到達的細胞相互合作?這項研究揭示出早期擴散的一種新的生物學機制。人們必須對它進行研究以便充分理解如何靶向轉移的種子。

在第二項研究中,來自雷根斯堡大學的Christoph Klein博士及其團隊以及Aguirre-Ghiso博士和他的團隊成員進一步地提供早期擴散如何受到控制的關鍵性機制方面的線索,并且在人癌細胞和腫瘤中為這項研究取得的臨床前發現提供證據。來自這兩個團隊的研究人員獨立地獲得他們的發現,隨后在研究項目上開展合作。

來自這兩個團隊的研究人員研究了乳腺癌的早期階段,包括乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS),即一種非浸潤性乳腺病灶,這是因為2%~3%的DCIS女性經治療后在沒有產生原發性腫瘤的情形下死于轉移。來自第二項研究的一項關鍵性發現是在小鼠模型中,80%的轉移起源自早期擴散的細胞,而不是來自較大的腫瘤。事實上,Klein團隊鑒定出擴散在早期病灶中要比在較大的腫瘤中更加高效的機制。

在這兩項研究中,研究人員發現早期癌細胞擴散是在女性體內產生乳管樹狀分支結構的正常過程的外延。

兩個主要的途徑在這個較為古老的過程中被激活---腫瘤抑制基因p38和癌基因HER2。關閉p38和開啟HER2會激活EMT(epithelial to mesenchymal transition,上皮向間質轉化)信號途徑的一個節點。在胚胎發生和組織發育期間,EMT促進細胞運動。Klein團隊也證實控制乳管樹狀分支結構的孕激素受體信號通過調節參與EMT和生長程序的信號而在這種早期的擴散中發揮著重要作用。

當乳管樹狀分支結構產生時,p38、HER2和EMT交替地開啟和關閉。通過與孕激素信號合作,這允許乳腺細胞在整個乳腺中移動,并且讓一種管狀的流向乳頭的乳管分支網絡中空化。

Aguirre-Ghiso博士說,“對這些途徑進行調整是一種正常地形成中空的分支乳管的方式。但是在他們的實驗中,他們發現如果HER2被過度激活(而不是關閉)并且p38被永久激活的話,那么EMT就會被持續地激活,從而允許細胞從乳腺中遷出,通過血液進入動物的身體中。”

他說,“我們能夠利用三維培養方法構建的類器官,以及對活的模式動物直接進行高分辨率成像,真正地觀察到這些細胞從乳管樹狀結構中進入血液,并且遷移到肺部、骨髓和其他的地方。我們在此之前未曾以這種方式思考癌基因和腫瘤抑制基因。這是這些途徑的一種新功能。”

盡管這兩項研究著重關注乳腺癌中的早期擴散機制,但是在黑色素瘤和胰腺癌等其他人類癌癥中,類似的過程可能也能夠控制早期擴散和轉移。Aguirre-Ghiso博士說,事實上,胰腺癌早期擴散也與EMT過程相關聯。

目前,西奈山伊坎醫學院團隊正在尋找促進早期擴散的休眠癌細胞形成轉移瘤的生長開關。Aguirre-Ghiso博士說,“盡管我們的發現為理解癌癥增加了一種全新的復雜水平,但是它們也為我們最終解決癌癥中的這個重大問題---阻止殺死病人的癌癥轉移---的努力增添動力。”(生物谷 Bioon.com)

參考文獻:
1.Early dissemination seeds metastasis in breast cancer
Nature, doi:10.1038/nature20785

2.Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2+ mammary cancer
Nature (2016) doi:10.1038/nature20609

3.Researchers reveal how cancer can spread even before a tumor develops

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