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2016年生命科學領域的八大突破性進展

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摘要:過去一年從基因編輯到眼組織修復等領域,我們目睹了一系列突破性進展,以下便是2016年部分令人激動的研究報道:基因治療:更精準精準的基因組編輯將允許我們對一系列難治且有抗性的疾病進行治療,來自哈佛醫學院研究人員的研究(Nature 528, 490-495,2016)讓我們離高度特異性的核酸酶更近了一步:釀膿烈球菌的Cas9蛋白可以和sgRNAs一起進行基因組編輯,sgRNAs可以與靶標互補配對,從

過去一年從基因編輯到眼組織修復等領域,我們目睹了一系列突破性進展,以下便是2016年部分令人激動的研究報道:


基因治療:更精準


2016年生命科學領域的八大突破性進展


精準的基因組編輯將允許我們對一系列難治且有抗性的疾病進行治療,來自哈佛醫學院研究人員的研究(Nature 528, 490-495,2016)讓我們離高度特異性的核酸酶更近了一步:


釀膿烈球菌的Cas9蛋白可以和sgRNAs一起進行基因組編輯,sgRNAs可以與靶標互補配對,從而引導核酸酶結合DNA,但是它卻不具有特異性,因此可能切割與靶序列相似的DNA序列,從而造成脫靶效應。這項研究中,研究人員認為非特異性剪切可能是由于核酸酶與非特異性DNA序列結合緊密導致,因此他們合成了一種與非特異性序列結合力更弱的突變核酸酶,在人體細胞實驗中他們發現這個核酸酶可以將超過85%的靶序列切割,但是卻檢測不到非特異性切割。這會讓未來使用基因編輯進行更安全的治療,同時也為研究人員提供了一種優化核酸酶的策略。


基因治療:符合邏輯的生物制劑?


2016年生命科學領域的八大突破性進展


臨床試驗中一些T細胞展現出了巨大的潛力,例如通過基因工程編輯T細胞的內源性受體或者添加外源性嵌合抗原受體(CAR),使之可以識別癌細胞表面的抗原,然而由于這些抗原大多數也會在正常細胞中表達,因此這種療法經常帶來嚴重副作用。


今年Wendell Lim實驗室報道了一種有可能改善CAR治療的方法,這種方法依賴于一種進化上保守的信號通路,在這條信號通路中,Notch受體與細胞外信號一起控制基因轉錄,從而控制細胞行為。利用這個特點,研究人員建立了一種新的調控機制:T細胞先通過一種合成的Notch受體(SynNotch)識別癌細胞的一種抗原,以此激活對另一種腫瘤抗原特異性的CARs的轉錄翻譯(Cell 164, 780-791, 2016; Cell 164, 770-779, 2016)。這種組合可以限制T細胞殺傷只表達這兩種抗原的細胞。因此這種方法可以提高選擇性、更好控制以減小治療時產生的副作用。在荷瘤小鼠身上,SynNotch T細胞特異性地清除了同時表達兩種抗原的細胞,而對只表達一種抗原的細胞無影響。在相同課題組隨后的一篇文章中,他們表明SynNotch T細胞可以分化為需要的各種效應細胞或者選擇性產生細胞毒性分子、抗體、細胞因子及佐劑,同時這些反應僅僅需要通過合成的通路就可以控制,與內源性的T細胞信號通路無關。


事實上,SynNotch T細胞可以用于對抗病毒感染、過度活化或其他功能紊亂的細胞,這大大拓寬了它的應用領域,但是還需要優化進而將之轉化為臨床應用。


傳染病:HIV抗體的藍圖


2016年生命科學領域的八大突破性進展


全世界有超過3千6百萬的HIV感染患者,2015年新發感染病例超過2百萬,因此開發可以預防HIV感染的疫苗是全球公共衛生的首要目標。但是由于HIV病毒可以很快躲過免疫系統的監視,因此傳統的疫苗對之無效。近年來,從部分感染患者身上找到的可以中和一系列HIV病毒的廣譜性中和抗體(bNAbs)促使研究人員努力通過人工抗原去產生這種抗體。但是,由于這些bNAbs的前體蛋白并不與HIV結合,這個過程就變得異常復雜。


采用一種工程化手段,Amelia Escolano及其同事發現通過不斷修飾針對HIV包膜蛋白(Env)的抗原,并逐步免疫小鼠,這些小鼠成功產生了針對難中和二級抗體的HIV特異性bNAbs(Cell 166, 1445-1458, 2016),而反復注射針對Env的單一抗原則不會產生bNAbs。


盡管一些HIV陽性的感染者激發了HIV bNAbs,但是這項研究是人類首次采用免疫的方法成功產生HIV bNAbs。盡管這種方法太復雜以至于很難直接進行臨床轉化,但是它為合成HIV人工抗原并通過特殊方法激發HIV抗體帶來了曙光。


癌癥:致命的逃逸


2016年生命科學領域的八大突破性進展


在轉移的過程中,癌細胞必須先突破血管周圍的內皮細胞障礙,從而進入循環系統并到達新的組織。而一項新研究表明癌細胞可以通過誘導內皮細胞死亡而通過血管壁進入血管(Nature 536,215-218,2016)。來自馬克斯-普朗克研究所的研究人員首次發現癌細胞與內皮細胞共培養時會通過癌細胞表面的淀粉樣前體蛋白激活內皮細胞表面的死亡受體6,從而誘導內皮細胞死亡。這個效應對小鼠體內腫瘤轉移至關重要:抑制癌細胞誘導的內皮細胞死亡可以抑制血管中的癌細胞在肺部形成轉移灶。當然還需要進一步研究以闡明內皮細胞死亡如何促進癌細胞穿過血管以及整個過程如何促進人體內腫瘤轉移。


再生醫學:細胞介導修復晶狀體


2016年生命科學領域的八大突破性進展


使用內源性干細胞進行組織修復是再生醫學的一個主要目標,因為這可以有效避免免疫排斥及外源性干細胞引入導致的腫瘤形成。眼部疾病修復就是再生醫學的一個重要領域,因為此前已經發現了晶狀體內皮前體細胞(LECs),而促進LECs的增生是治療白內障的有效方法。


一項由中美科學家合作完成的新研究(Nature 531,323-328,2016)找到了一種新的侵入程度低的手術方法,未來有可能用于治療先天性白內障的嬰兒,同時并發癥發生概率極低。研究人員通過在晶狀體邊緣以遠小于此前的創口在健康兔子和獼猴眼內進行了手術,這在最大程度上保留了LEC,并保持了晶狀體的自然恢復時間。


這種方法如果成功轉化到臨床,將顯著降低術后并發癥及再次手術的概率。通過在12例兒童白內障患者身上進行實驗,他們發現這項技術可以和常規手術一樣提高視力,但是并發癥發生率由常規的92%降低到了17%。但是由于年齡相關的白內障患者體內LECs數量降低,這個方法是否對老年白內障也有效還需要進一步驗證。


自身免疫疾病:邁向抗原特異性治療


2016年生命科學領域的八大突破性進展


盡管被批準的自身免疫疾病治療藥物非常少,但兩項最新研究提供了一種概念性的自身免疫病治療新方法:通過特殊手段特異性清除攻擊病人自身組織的淋巴細胞而不影響免疫系統的其它部分。


慢性天皰瘡是一種由于抗體結合皮膚蛋白橋粒芯蛋白3(Dsg3)導致的罕見起皰疾病,受到腫瘤免疫治療的啟發,來自賓夕法尼亞大學的研究人員(Science 353,179-184,2016)設計了一種工程化T淋巴細胞(將嵌合抗原受體更換為了Dsg3),可特異性攻擊產生自身抗體的B淋巴細胞,從而抑制了自身抗體的產生。


而來自加拿大的卡爾加里大學研究人員(Nature 530,434-440,2016)采用了另一種方法,他們通過增強調節性T細胞的功能來治療疾病,而非殺死B細胞。他們通過在納米顆粒上修飾抗原肽-主要組織相容性復合物,可以促使T細胞轉變為調節性T細胞,系統注射這樣的納米顆粒后,1型糖尿病小鼠體內產生了大量的調節性T細胞,從而維持了血糖的正常水平。這種療法對類風濕性關節炎、多發性硬化癥都有療效。


癌癥新藥:面對突變受體波瀾不驚


2016年生命科學領域的八大突破性進展


內皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細胞肺癌病人往往因此受益,但是這些受體往往又會再次突變導致腫瘤產生抗藥性。一項今年的新研究發現了一種突變特異性的EGFR抑制劑,具有廣譜的EGFR抑制效果。


這個由美國科學家和工業界合作發現的變構EGFR抑制劑對一系列EGFR突變型都具有較強的抑制效果(Nature 534, 129-132, 2016)。通過對250萬個化合物的篩選,研究人員發現了這個特別的抑制劑,它可以結合突變受體的一個變構點,使受體保持一種失活的構象,同時不影響它結合ATP的功能,也不會影響正常EGFR受體的功能。與西妥昔單抗聯合使用時,這個抑制劑可以讓耐受目前所有療法的腫瘤縮小。


神經生物學:解析突觸的剪切


2016年生命科學領域的八大突破性進展


經典的補體級聯放大信號通路已經被證明會影響中樞神經系統中神經回路的發育和重塑,但是否補體系統也會促進神經疾病發生還不清楚。而今年發表的三項研究則揭示了補體介導的突出清除對神經精神病學疾病及神經退行性疾病的影響。


來自布羅德研究所的研究人員發現補體4基因(C4)突變導致的結構變化與精神分裂癥相關(Nature 530,177-183,2016),他們發現精神分裂癥患者腦部C4A的含量升高,C4存在于神經元中的突觸部位,而清除C4則會降低突出剪切的比例。這表明引起C4表達上調的基因突變也許導致了過量的突觸剪切,從而導致了精神分裂癥。另一項研究則發現補體信號和吞噬性小神經膠質細胞與阿爾茲海默癥早期的突觸缺失相關(Science 352,712-716,2016),他們發現補體C1q的上調會激活吞噬性小神經膠質細胞,最終導致突觸被清除。而另一項來自加尼福利亞大學舊金山分校的研究(Cell 165, 921–935, 2016)表明在神經退行性疾病額顳葉癡呆小鼠模型中,C1qa會促進小神經膠質細胞依賴的突觸清除。


這些研究共同表明了補體介導的突觸清除在一系列神經退行性疾病及精神紊亂中發揮重要作用。


原文檢索:

Notable advances 2016


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