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十年研究,徐華強教授突破GPCR信號傳導領域世界級難題

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摘要:近日藥明康德生命化學研究獎評選結果新鮮出爐中國科學院上海藥物研究所研究員中國科學院受體結構與功能重點實驗室主任徐華強教授憑借受體結構與功能研究領域的累累碩果摘得藥明康德生命化學研究獎杰出成就獎徐華強教授主要研究的領域是蛋白偶聯受體的結構與作用機制在全球這個充滿魅力的研究領域正不斷為醫藥業帶來新的活力至少有三分之一的小分子藥物是的激活劑或者

十年研究,徐華強教授突破GPCR信號傳導領域世界級難題

近日,2016藥明康德生命化學研究獎評選結果新鮮出爐。中國科學院上海藥物研究所研究員、中國科學院受體結構與功能重點實驗室主任徐華強教授憑借受體結構與功能研究領域的累累碩果,摘得2016藥明康德生命化學研究獎“杰出成就獎”。

徐華強教授主要研究的領域是GPCR(G蛋白偶聯受體)的結構與作用機制。在全球,這個充滿魅力的研究領域正不斷為醫藥業帶來新的活力——至少有三分之一的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑,還有更多這樣的候選藥物小分子在臨床研發中。全世界多個頂尖實驗室和企業都在這一領域競相研發。

在這個重要的領域,徐華強教授持續攻堅十年,取得了多項重大突破。他在GPCR結構方面的多項研究攻克了許多未解難題,被學術界譽為結構生物學研究領域的里程碑,轟動了國內外醫學界與藥學界。

一個激動人心的藥物研發領域

2012年,羅伯特·萊夫科維茨(Robert J. Lefkowitz)和布萊恩·克比爾卡(Brian K. Kobilka)兩位科學家因“G蛋白偶聯受體研究”獲得當年的諾貝爾化學獎。這一發現揭開了人體信息交流系統的許多秘密:我們的身體究竟是如何感知外部世界,并將這些信號“通知”到各個細胞。然而,GPCR信號通路的多樣性和復雜性決定了這一諾獎成果的取得并不是一個領域研究的完結,而是意味著更多探索旅程的開始。

在細胞通訊中,作為信號蛋白的Arrestin與多種G蛋白都可以結合GPCR,以傳遞重要的指令,執行例如生長調控和激素分泌等眾多基本生命過程。不過,G蛋白信號通路和Arrestin信號通路在生理作用上截然不同。Arrestin通過脫敏作用會阻止G蛋白的激活,并通過內化作用的過程將GPCR回收。長期以來,科學家們對于Arrestin如何結合GPCR、如何激活不同組的細胞信號、以及這與G蛋白和GPCR互作之間的差別知之甚少。這極大地限制了許多潛在藥物的研發。

實際上,如果能靶向作用于其中一條信號通路,那么這樣的GPCR抑制劑往往更可能成為理想的藥物分子。相比非選擇性的藥物,它們能夠帶來更好的療效和更少的不良副作用。然而,要想得到這樣的小分子,就必需了解它們與GPCR之間的詳細作用過程。

小細胞大貢獻,毫厘之間進化生命醫學

過去十年間,徐華強教授所領導的團隊始終致力于揭示Arrestin與 GPCR Rhodopsin構成的復合物的結構。沉浸于探索分子世界的他們,終于在去年取得了突破性進展,將生命過程的一條路徑展現給了世界。

十年研究,徐華強教授突破GPCR信號傳導領域世界級難題

▲徐華強教授的發現攻克世界級的科學難題

研究中,徐華強教授創造性地采用了“最亮”的X射線自由電子激光技術LCLS(Linac Coherent Light Source,目前世界上最強的X射線自由電子激光器,能夠以比以往X-射線源強10億倍的亮度發射X-射線脈沖),生成了與GPCR結合Arrestin時的首個三維圖像。

這一發現攻克了細胞信號傳導領域的世界級科學難題,也為開發選擇性更高的藥物奠定了理論基礎,使開發出副作用更小、更有效的心臟病、神經退行性疾病和癌癥等疾病療法成為可能。徐華強教授表示:“在藥物發現領域,對藥物靶點蛋白的結構與功能關系理解越深,開發出高效低毒藥物的幾率就越大。”

去年這一里程碑成果一經發布在《自然》期刊上后,馬上在生物醫學界引起熱議,該新聞還入選了2015年中國十大科技進展新聞,并于今年3月再獲國際蛋白質學會(The Protein Society)頒發的Hans Neurath獎。

國際蛋白質學會執行委員會的成員查爾斯·桑德斯博士評論道:“此項研究是結構生物學研究領域的里程碑,為眾多基礎生物學研究及生物醫學發展提供了廣泛而深入的見解,這項工作非常優秀。”

科研狂人:成功就是99%的努力工作

“從事科學研究,一是對科學的興趣,尤其對生命科學的各種奧秘感興趣;二是貴在堅持,科學研究是探索,長年的工作才有一點點突破,就是最大的欣慰;三是在于努力,科學研究的成功就是99%的努力工作,再加上1%的運氣,”徐華強教授曾這樣說道。

在研究方面,徐華強所帶領的團隊可以說是碩果累累,已在《自然》、《科學》、《Science Signaling》、《Jounal of Biological Chemistry》、《Proceedings of the National Academy of Sciences》等國際著名學術期刊發表論文百余篇,獲得專利十余項。在科研的道路上,教授從未停歇。同事都說,他是個”科研狂人”。

自1980年在清華大學開始接觸核子物理科學后,徐教授就一直沉浸在科研當中。從國內到國外,再從國外輾轉回到國內,始終不變的是他對生命科學奧秘的探索和追求。

在中國科學院上海藥物研究所,他還先后創建了藥物靶標結構與功能中心和受體結構與功能重點實驗室,主要從事核激素受體、肝細胞生長因子(HGF)受體、G蛋白偶聯受體(GPCR)、離子通道和植物激素受體等結構與功能領域研究,開展基于晶體結構的腫瘤與糖尿病的藥物研發,并取得了多項原創性發現。

一直以來,他研究的是生命科學。他尊重生命,懂得生命的意義。醫生一次只能治療一個患者,而基礎研究成果卻可能拯救無數人的生命、無數代人的生命。這也是為什么在科研這條道路上,他從不停歇、從不松懈。(生物谷Bioon.com)

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