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實習醫生日記之頑固失眠

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今日去我院某教授跟門診,有一位中年女性患者因“反復失眠20余年”來就診。在此之前我并不知道真正意義上的熊貓眼,不過今日可真的見識到了,特拍了一張照片:

實習醫生日記之—妊娠劇吐

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劉某,女,32歲,第一次懷孕,停經已12周。該患者停經的第九周開始出現惡心嘔吐,開始時嘔吐尚不多,3-5次每天。后來嘔吐逐漸加重,7-8次每天,嘔不能食,嘔出食物及黃膽水。

實習醫生日記之豬蹄腳

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藥情咨文:2016年最新藥物、藥靶統計

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摘要:今天自然藥物發現雜志發表了一個由歐洲生物信息研究所新墨西哥大學和英國癌癥研究院合作研究結果統計到目前為止批準藥物數量和這些藥物的作用靶點至年現在共有個批準藥物作用于個靶點其中有個人體靶點其余為細菌病毒靶點如果包括美國以外上市的抗瘧疾藥物那么藥物總數為個其中個小分子個生物大分子藥物本文部分作者年曾發

藥情咨文:2016年最新藥物、藥靶統計

今天《自然藥物發現》雜志發表了一個由歐洲生物信息研究所、新墨西哥大學、和英國癌癥研究院合作研究結果,統計到目前為止FDA批準藥物數量和這些藥物的作用靶點。至2015年現在共有1578個FDA批準藥物,作用于893個靶點,其中有667個人體靶點(其余為細菌、病毒靶點)。如果包括美國以外上市的抗瘧疾藥物,那么藥物總數為1669個,其中1419個小分子、250個生物大分子藥物。

本文部分作者2006年曾發表過類似文章,當時統計有1357個藥物、324個靶點。過去10年藥物增加了221個,靶點卻增加了343個。這一方面是因為蛋白激酶是過去10年的一個主要方向,而很多激酶抑制劑有多個靶點。但更重要的是作者計算靶點的方法有了變化,比如把功能復合物細化到每個單元、不僅考慮基因還考慮表達后蛋白修飾、蛋白亞型等。

和10年前類似,GPCR、離子通道、核受體依然是主要藥靶,但激酶抑制劑現在成為另一個主要藥物。這四類蛋白成為當今藥物靶標的四大家族,占整個藥靶的44%。蛋白酶抑制劑也增長很快,占到4%。過去10年新藥增長最快的領域為抗癌、免疫抑制、抗病毒、降糖、抗凝,而心血管、中樞神經等傳統領域則相對安靜。比較針對某類靶點的合成化合物數量和上市藥物數量,GPCR、核受體藥物發現效率較高,而激酶、蛋白酶抑制劑則效率較低。

制藥界年復一年拼死拼活地干到底發現多少新藥、這些新藥到底創新程度怎樣是個重要統計數字。FDA批準新藥數目很容易統計,但是要找出這些藥物對應的靶點卻不是一件容易的事情。因為要找出這些靶點你得首先假設藥物是通過一個或多個靶點起作用,然后得在每個藥物能結合的蛋白中找到產生療效的蛋白。另外如何知道是抑制還是激活起的作用也并非易事。所以三個單位跨洲合作并非是牛刀殺雞。

藥物是通過單個靶點還是多個靶點起效難以準確定義。實踐中如果類似藥物活性類似、選擇性很好但不同,如果這些藥物臨床療效類似則基本認為是單靶點起效,如果有人體基因變異和動物基因敲除數據支持則更為確鑿。如果藥物同時和多個蛋白結合,如GPCR和激酶抑制劑則難以判斷靶點是一個還是多個蛋白。如果是一個是哪一個也難以判斷,尤其考慮到很多藥物活性可以很差(2006年那篇文章統計有10%藥物IC50大于1 mM)。加上靶點組織分布、游離藥物濃度、活化代謝產物等可測不可測因素,找到真正靶點更加困難。

這一切還是建立在蛋白活性與臨床療效相關這個邏輯框架之上,而生物體可能比這個模型復雜得多。很多基因敲除、徹底失去功能在正常條件下并沒有顯著表型變化,只有特定環境壓力才能產生變化。而人的鼻子能聞到億萬分之一的戊硫醇,這樣低的濃度能改變多少靶點功能?安慰劑也經常有很強的治療效果,安慰劑的靶點是什么?為什么富馬酸二甲酯、碳酸鋰這些化工原料都能成為藥物,而我們辛辛苦苦高度優化的化合物卻什么療效都沒有?這是我們找新藥還是新藥找我們?(生物谷Bioon.com)

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