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Nat Med:利用CRISPR-Cas9進行全基因組篩選找到胰腺腫瘤弱點

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摘要:在科學家們建立了基因編輯技術之后該技術得到了廣泛利用一些研究利用基因編輯工具進行基因篩選在癌細胞內找到了一些可以用于開發潛在治療方法的基因弱點

Nat Med:利用CRISPR-Cas9進行全基因組篩選找到胰腺腫瘤弱點

2016年12月6日訊 /生物谷BIOON/ --在科學家們建立了CRISPR-Cas9基因編輯技術之后,該技術得到了廣泛利用。一些研究利用CRISPR-Cas9基因編輯工具進行基因篩選,在癌細胞內找到了一些可以用于開發潛在治療方法的基因弱點。

最近,來自加拿大多倫多大學的研究人員在RNF43突變的胰腺導管腺癌(PDAC)細胞中進行了全基因組范圍的CRISPR-Cas9篩選,并找到了可以用于治療該類型癌癥的潛在抗體藥物。這種類型的PDAC依賴Wnt信號進行增殖。

在這項研究中,研究人員通過篩選發現一個有FZD5參與的Wnt信號通路對于攜帶RNF突變的PDAC細胞的增殖有重要作用,FZD5是人類基因組編碼的10個Frizzled受體中的一個。研究結果表明該Wnt受體的表達水平存在背景依賴性特征。研究人員利用一組重組抗體檢測FZD蛋白的表達,證實FZD5的功能特征無法通過蛋白表達情況來解釋。

除此之外,研究人員還發現特異性結合FZD5和FZD8的抗體能夠大大抑制RNF43突變PDAC細胞的體外生長,并且在腫瘤異種移植模型中也有類似作用,這為他們在基因篩選過程中觀察到的功能特性提供了支持。攜帶RNF43突變的病人來源PDAC細胞系也會受到FZD5抗體的選擇性抑制,進一步表明這種抗體可以用作治療PDAC的潛在靶向療法。研究人員還在腫瘤類器官培養實驗中發現攜帶RNF43突變的結直腸癌腫瘤也對FZD5抗體敏感,說明基于PDAC發現的現象存在更廣泛的潛在應用方向。

這些結果表明基于CRISPR的基因篩選是發現癌細胞基因弱點的一種強大工具,可以用來發現以及證實細胞表面靶標,進而開發有效的抗體治療藥物。(生物谷Bioon.com)

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Nat Med:利用CRISPR-Cas9進行全基因組篩選找到胰腺腫瘤弱點

doi:10.1038/nm.4219 

Genome-wide CRISPR screens reveal a Wnt–FZD5 signaling circuit as a druggable vulnerability of RNF43-mutant pancreatic tumors

Zachary Steinhart, Zvezdan Pavlovic, Megha Chandrashekhar, Traver Hart, Xiaowei Wang, Xiaoyu Zhang, Mélanie Robitaille, Kevin R Brown, Sridevi Jaksani, René Overmeer, Sylvia F Boj, Jarrett Adams, James Pan, Hans Clevers, Sachdev Sidhu, Jason Moffat & Stéphane Angers

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