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Hippo信號通路領域重大發現!管坤良課題組Cell報道Hippo信號通路在腫瘤免疫調節中的重要作用——附同行專家點評

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摘要:月日最新一期雜志發表了來自加州大學圣地亞哥分校管坤良教授課題組的一篇題為的重要文章這項研究也是近兩年來信號通路領域最重大的發現之一在這項研究之前研究人員似乎對信號通路參與調控腫瘤免疫原性并不清楚在敲除的條件下小鼠體內能夠誘

2月1日,Cell最新一期雜志發表了來自加州大學圣地亞哥分校管坤良教授課題組的一篇題為“The Hippo Pathway Kinases LATS1/2 Suppress Cancer Immunity”的重要文章,這項研究也是近兩年來Hippo信號通路領域最重大的發現之一。在這項研究之前,研究人員似乎對Hippo信號通路參與調控腫瘤免疫原性并不清楚,在敲除LATS1/2的條件下,小鼠體內能夠誘導增強抗腫瘤免疫從而抑制腫瘤的發生,而此前很長一段時間內大多數研究表明Hippo信號通路的失活能誘導部分器官的腫瘤發生,并且此前LATS1/2也被公認為是抑癌基因,而在坤良老師這篇Cell中LATS1/2又表現出具有抑制免疫原性的“癌基因”特性,那事實到底是怎樣一回事呢?為此BioArt邀請了多位專家對這項研究進行深入的點評(詳見文末),或許專家們的點評會為您解開論文閱讀中的一些疑惑。

Hippo信號通路領域重大發現!管坤良課題組Cell報道Hippo信號通路在腫瘤免疫調節中的重要作用——附同行專家點評

論文核心內容介紹:

先上幾張有代表性的圖

Hippo信號通路領域重大發現!管坤良課題組Cell報道Hippo信號通路在腫瘤免疫調節中的重要作用——附同行專家點評

Hippo信號通路領域重大發現!管坤良課題組Cell報道Hippo信號通路在腫瘤免疫調節中的重要作用——附同行專家點評

Hippo信號通路領域重大發現!管坤良課題組Cell報道Hippo信號通路在腫瘤免疫調節中的重要作用——附同行專家點評

有關本篇文章的細節分析這里就不再展開了,這篇文章沒有復雜的生物學機制,咋一看十分不像是管老師實驗室文章的風格,以往都是精妙的一連串生化分子機理,不過這篇文章在小鼠體內做了大量的實驗并對敲除LATS1/2后的小鼠模型做了細致的免疫相關分析,這標志著管老師課題組正式進入腫瘤免疫領域了。

總結:免疫原性差的腫瘤細胞在宿主免疫防疫的過程中會發生逃逸,當在腫瘤中敲除LATS1/2時,能夠刺激核酸富集的胞外囊泡的分泌,然后誘導Toll樣受體MYD88/TRIF介導的I型干擾素應答。I型干擾素應答能夠刺激宿主免疫反應中的多種成分最終激活T細胞,活化后的T細胞有能夠協助腫瘤特異性的細胞毒性T細胞應答和B細胞的抗體產生,最終破壞腫瘤形成(詳見下圖的作用模型)。

Hippo信號通路領域重大發現!管坤良課題組Cell報道Hippo信號通路在腫瘤免疫調節中的重要作用——附同行專家點評

拓展思考:

Cain(美國某研究所  博后)

Hippo signaling 在腫瘤中的作用近年來開始被廣泛關注研究。盡管早期有研究表明在DNA damage刺激條件下,YAP可以作為轉錄因子p73的coactivator 激活下游基因轉錄,促進細胞凋亡 ,提示YAP可能有類似tumor suppressor 的作用【1】。但是隨后的大量研究表明,YAP/TAZ 主要作為轉錄因子TEAD 家族的coactivator 更多的起到oncogene 的作用。YAP/TAZ激活下游一系列基因轉錄, 促進腫瘤細胞增殖,存活,抗藥性以及維持腫瘤干細胞的干性。而Hippo pathway 中的LATS1/2 和 MST1/2 等上游激酶, 通過磷酸化YAP/TAZ 而促使它們出核,抑制其轉錄激活能力,從而發揮tumor suppressor的作用。Hippo signaling 在腫瘤中的作用得到了小鼠 模型和臨床數據的支持。YAP過表達的轉基因小鼠 能自發形成肝癌,表皮樣癌 等多種癌癥,LATS1 KO小鼠能自發形成軟組織瘤和卵巢癌,MST1/MST2 DKO小鼠會得肝癌,直腸癌等多種癌癥 。TCGA(The Cancer Genome Atlas)數據也顯示在多種人類癌癥檢測到YAP 的DNA 擴增和LATS2 的DNA 缺失【2】。

管坤良老師的這篇Cell確實稱的上是Hippo signaling領域內最近1-2年內的重大發現。初看文章,一個感覺就是驚喜。在文章中,DKO LATS1/2 后激活腫瘤免疫的效果太強大了,小鼠體內的腫瘤幾乎完全消失。LATS1/2 作為激酶,相對而言比較好找到 小分子抑制劑,具有很強的臨床應用前景,筆者在此不禁聯想起當前火到爆的PD1/PDL1。細讀完全文后,想到幾個問題,和大家分享一下。1. LATS1/2 DKO 的腫瘤細胞在小鼠體內被激活的免疫系統攻擊而幾乎無法存活,可LATS1 KO的轉基因小鼠為什么能夠自發形成腫瘤呢?因為LATS1 KO的轉基因小鼠是全身性敲除 ,是否有可能是在免疫細胞中敲除LATS1也會影響免疫細胞識別殺傷腫瘤的能力?2. LATS對腫瘤免疫的抑制作用是小鼠特異的還是在人腫瘤細胞中也存在?這點非常重要,直接關系到最后能否上臨床應用。目前已經有免疫系統人緣化的NSG小鼠 (通過移植人的造血干細胞等方法實現),可以在人的腫瘤細胞中DKO LATS1/2,再注射到這種人緣化的NSG小鼠中看看是否也能激活人的免疫細胞攻擊腫瘤。

【1】. ;Basu, S., Totty, N.F., Irwin, M.S., Sudol, M., and Downward, J. 2003. Akt phosphorylates the Yes-associated protein, YAP, to induce interaction with 14-3-3 and attenuation of p73-mediated apoptosis. Mol Cell 11:11-23.

【2】. ;Harvey, K.F., Zhang, X., and Thomas, D.M. 2013. The Hippo pathway and human cancer. Nat Rev Cancer 13:246-257.

專家點評:

趙斌(浙江大學生命科學研究院教授)

Hippo信號通路領域重大發現!管坤良課題組Cell報道Hippo信號通路在腫瘤免疫調節中的重要作用——附同行專家點評

Hippo信號通路近年來在發育和癌癥領域引起了廣泛關注。Hippo通路的蛋白激酶Mst1/2及Lats1/2通過抑制YAP轉錄輔激活因子以及它的同源蛋白TAZ抑制細胞增殖和干細胞自我更新、促進細胞凋亡,從而控制細胞數量和器官大小。因此我們不難想象Hippo通路的蛋白激酶失活或YAP激活會促進腫瘤發生。的確如此,在許多小鼠模型中,例如肝臟特異性Mst1/2敲除或YAP轉基因表達都迅速導致腫瘤發生。在這一背景下管坤良教授實驗室的這一引人注目的最新成果顯然出乎大家的預料。其亮點在于發現與野生型細胞相比,敲除Lats1/2的小鼠腫瘤細胞在移植到同基因小鼠皮下的時候不但不會長得更大更快,反而成瘤性明顯削弱了。并且這一效應還是全身性的,因為種植在小鼠另一側皮膚下的野生型腫瘤細胞的生長也會受到抑制。

進一步研究發現Lats1/2敲除誘導更多的含核酸的外泌體,并因此刺激了機體的天然免疫防御機制。敲除受體小鼠內感受核酸的天然免疫通路中多個關鍵蛋白則明顯回復了Lats1/2敲除造成的腫瘤細胞成瘤缺陷。這一發現的重要性在于首先證明了Hippo通路在腫瘤生長過程中具有非自主的促進腫瘤的作用,提示我們對Hippo通路在癌癥治療中的應用僅考慮抑制YAP是片面不完整的;其次,這一研究闡明了Hippo通路抑制腫瘤免疫的機制框架,并為后續研究建立了一個簡便的assay;第三,在應用轉化方面,這一研究提示了一種簡單的腫瘤疫苗的可能性,即Lats1/2激酶失活的腫瘤細胞或其外泌體,雖然文中尚未證明單獨使用外泌體可以在體內達到誘導抗腫瘤免疫的效果。

這一意外的發現在多種小鼠腫瘤細胞中都可以重復,那么我們怎么來理解與傳統的Hippo通路小鼠模型看似矛盾的表型呢? Hippo通路可能即具有抑制腫瘤起始又具有抑制腫瘤免疫的功能,但它們起作用的背景和機制可能不同。在什么背景下Hippo通路抑制腫瘤免疫的作用會充分體現呢?

從人體內的情況來看,雖然YAP激活在很多類型的腫瘤內確實比例很高,但還有很多腫瘤是由其它的癌癥相關基因異常導致的,YAP并沒有被激活。這種情況下YAP不是腫瘤發生的驅動因素,也不通過細胞自主的方式促進腫瘤生長。對于這樣的腫瘤Hippo通路更有可能通過抑制免疫的方式發揮著促癌的作用。另一方面,確實有很多癌癥中YAP是明顯激活的,例如葡萄膜黑色素瘤、二型神經纖維瘤,以及超過50%的肝癌等。至少對于包括肝臟在內的幾個器官來說, Hippo通路的失活或YAP激活導致原本正常的細胞發展為腫瘤的結論是很難辯駁的。這些依賴于YAP的腫瘤逃逸腫瘤免疫很可能需要其它的機制。因此,深入分析各種癌癥中Hippo通路的異常情況對后續研究和應用都具有重要的意義。

作者通過對數據庫的初步分析發現確實存在Lats1/2的mRNA表達水平與癌癥患者生存呈反相關的情況。然而在與之數量相當的dataset中Lats1/2的mRNA表達水平與生存呈正相關,并且在既往報道中YAP/TAZ活性與患者生存呈反相關的情況也不鮮見。因此Lats1/2的表達水平,更關鍵的是Lats1/2活性與患者生存在不同的癌癥類型及亞型中呈現出怎樣的相關性是需要進一步關注的重點,也是精準醫療的需求。其次我們也可以從Hippo通路調控腫瘤起始和腫瘤免疫分子機制上的差異來理解表型上的區別。

Hippo通路的細胞自主性抑癌作用依賴于對YAP/TAZ的抑制。這一結論具有體內外遺傳學和生化細胞學各種證據的支持。然而作者指出Lats1/2調控免疫反應有可能還通過YAP以外的其它的效應分子。其原因在于YAP過表達造成的腫瘤抑制弱于Lats1/2敲除造成的腫瘤抑制。更重要的是YAP表達導致的腫瘤抑制效應是否也具有非細胞自主性以及YAP/TAZ失活是否可以逆轉Lats1/2敲除造成的腫瘤抑制尚無直接證據。因此,Lats1/2還通過什么樣的新底物來調控腫瘤免疫也是一個關鍵的問題。最后,研究體系的差異也可能是造成Hippo通路失活對腫瘤生長產生不同影響的原因之一。

本研究的實驗使用免疫系統正常的同基因小鼠皮下移植模型,這是本研究的數據不同于常見的免疫缺陷小鼠皮下移植模型的關鍵原因,但由此得到的結論能否適用于原位生長的腫瘤呢?在腫瘤從原位的正常細胞向癌細胞轉化的過程中對免疫系統的作用有可能影響后續的腫瘤免疫反應,而這些影響在皮下移植的模型里并不一定能呈現出來。并且原位生長的腫瘤由于與微環境之間相互作用的不同也有可能導致對腫瘤免疫的敏感度差異,這也是后續研究需要進一步探討的問題。

和許多其它突破性發現一樣,本研究報道了一個激動人心的意外發現,讓我們見識到了Hippo信號通路的另一面,同時也提出了更多的問題,讓人深思在癌癥的背景下靶向Hippo通路的策略。

楊林(蘇州大學唐仲英血液學研究中心特聘教授)

應該說工作很有意思,因為現在免疫治療中,所謂的“冷腫瘤”(BioArt注:一般來講,如果癌細胞周圍能夠識別癌細胞的免疫細胞多,那么這類腫瘤稱為“熱腫瘤”,反之則稱為“冷腫瘤”)是治療上的難點。如果臨床上能夠觀察到那些所謂的“冷腫瘤”中一個主要機制確實是缺失了LATS1/2,那么無疑為免疫治療提供了解決腫瘤免疫原性的途徑和可能性。

周大旺(廈門大學生命科學學院教授,首批“青千”,國家“杰青”)

Hippo信號通路領域重大發現!管坤良課題組Cell報道Hippo信號通路在腫瘤免疫調節中的重要作用——附同行專家點評

Hippo信號通路的功能主要是抑制生長從而調控器官大小,其中關鍵激酶Lats1/2是進化保守的蛋白,在果蠅與小鼠的正常細胞中敲除Lats/2激酶均導致癌變,因此它們是公認的抑癌基因。管坤良教授課題組在本期Cell的工作展示在多個腫瘤細胞里敲除Lats1/2能有效增強癌細胞的免疫原性從而激發宿主的獲得性免疫能力進而抑制癌細胞的生長,顯示出“抑癌基因”Lats1/2具有抑制免疫原性的“癌基因”表型,揭示了Lats1/2是潛在的腫瘤免疫治療靶點。該研究也引發我們思考,其它抑癌基因,在體內是否也同時具有抑制腫瘤起始和降低免疫原性兩方面的功能并維持在一定的穩態;反之,癌基因在體內是否也同時具有促進腫瘤起始和增強免疫原性功能。當這兩方面穩態失衡或破壞時,某方面功能的缺失會起主導的作用,最終對腫瘤的發生發展產生不同影響;促進我們系統地在體內多維度探索不同基因在腫瘤的預防和治療中功能,為解決該類人類疾病奠定堅實的理論基礎。

管坤良教授簡介:

Hippo信號通路領域重大發現!管坤良課題組Cell報道Hippo信號通路在腫瘤免疫調節中的重要作用——附同行專家點評

管坤良教授,1963生于浙江桐鄉的一個農民家庭,憑借著自己的勤奮和聰明從一個農村小學堂走進了大學校園,進入大學后經歷過頹廢與迷茫,最后慢慢步入了學術殿堂。管老師1982年畢業于杭州大學生物系(現并入浙江大學),本科畢業后考取了中科院上海植生所研究生,并同時非常幸運的被CUSBEA項目錄取赴美到普渡大學攻讀博士學位,根據植生所導師的建議選擇了酶學方向(1983-1989),拿到PhD之后原本計劃在原地選擇跟隨做植物的教授再做幾年博后好回植生所工作,結果兩名做植物的教授都沒有接受他,然后索性選擇了系里最好的一個實驗室去做博后(1989-1991),短短兩年左右的時間,管老師在這里開始起了磷酸化方面的相關研究。管老師的博后導師是如今鼎鼎大名的Jack E.Dixon(NIBS邵峰院士的博士導師),98年他的實驗室在JBC發表了他引用次數目前最高的一篇論文,也就是首次報道了PTEN的磷脂磷酸酶活性。管老師短短兩年多的博后生涯,發表了大約十篇左右的一作論文(包括Science,Nature,2篇PNAS,JBC等),1991年博后結束后去密西根大學開始了獨立的faculty生涯,這個時候他的博后導師Jack也Move到了密西根大學,2002年做到密西根大學終身正教授(37歲),07年Move到UCSD藥學系至今。管老師2006年還和北卡教堂山分校的熊躍教授一同在復旦大學生物醫學研究院建立了分子與細胞生物學研究室,在這個地方開辟了腫瘤代謝的新的領域。此外,管老師還兼任浙江大學生命科學研究員共同院長(院長是馮新華教授)。限于篇幅,這里對管老師的學術不做詳細介紹,但是我們要知道的是他除了在腫瘤代謝方面的杰出研究成果之外,在mTOR信號通路調控和Hippo信號研究通路都做出了一流的研究,BioArt以后會專文介紹管老師的科研生涯,敬請讀者關注!最后提一句,管老師還是首位獲得美國麥克阿瑟天才獎的華人生物學家。

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