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宋爾衛團隊揭示成纖維細胞亞群調控腫瘤耐藥新機制

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摘要:中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛蘇士成團隊在雜志在線發表研究論文提示在治療前通過患者腫瘤標本檢測特異亞群成纖維的數目有望可以作為預測乳腺癌及肺癌病人預后和化療敏感性的一項有效臨床指標能更好地指導臨床治療方案的選擇并為靶向微環境逆轉腫瘤耐藥的治療提供了新靶點具有重要的研究價值

  2018年1月25日,中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛、蘇士成團隊在cell雜志在線發表了題為“cd10+gpr77+ cancer-associated fibroblasts promote cancer formation and chemoresistance by sustaining cancer stemness”的研究論文,該研究率先運用細胞膜蛋白cd10和gpr77為化療耐受相關的成纖維細胞亞群貼上“身份標簽”。

  根據全國腫瘤登記中心發布的最新數據顯示,女性乳腺癌每年新發病約24.9萬人次,居城市女性癌癥發病的首位,且近十年來發病率及死亡率均呈持續上升趨勢。盡管近些年來針對惡性腫瘤的治療方法不斷推陳出新,然而死亡率卻仍舊居高不下,其中一個重要原因便是癌細胞耐藥性的存在。很多癌癥患者在治療初期療效顯著,但是隨著治療時間延長,癌細胞顯示出強大的耐藥性,最終導致治療失敗。因此,扭轉惡性腫瘤的治療耐受性對提高腫瘤的療效、延長患者的生存時間以及提高患者生活質量具有重要意義。因此,找到惡性腫瘤耐藥性根源的重要性便可見一斑。眾所周知,腫瘤細胞猶如一顆“種子”,其生長離不開沃土,即腫瘤微環境。通過近年來的研究表明,成纖維細胞是腫瘤微環境中數量最豐富的固有間質細胞成分,在惡性腫瘤治療耐受中起到了舉足輕重的作用。

  早期研究發現,成纖維細胞能促進腫瘤發生發展,提示其可能是良好的治療靶點,然而近期的臨床試驗卻發現針對成纖維細胞的治療反而會加速癌癥病人的病情發展。同時,既往研究也提示腫瘤相關成纖維細胞具有高度的異質性且缺乏有效分群的表面標記物,因此導致了身份識別困難嚴重,并阻礙了對不同亞群成纖維細胞功能的研究以及靶向治療手段的研發。

  “巖”是中醫對癌癥的描述,祖輩們很早就認識到“質硬如石”是惡性腫瘤的重要臨床特征。然而,腫瘤細胞實際上并不硬,質硬是由于腫瘤微環境中的成纖維細胞激活分泌膠原所致。因此,成纖維細胞激活是惡性腫瘤的共同特性。

  既往關于成纖維細胞數目和病人預后的報道相互矛盾,提示既往的臨床模型難以研究腫瘤相關成纖維細胞的異質性。該研究率先采用術前化療作為研究腫瘤微環境異質性的臨床模型,有效規避了臨床治療手段對腫瘤生物學特性的影響。研究發現,未經治療的術前穿刺標本中成纖維細胞數目與日后的術前化療敏感性無關。但是,經過術前化療后,耐藥標本的成纖維細胞數目明顯高于敏感標本。在體外實驗中,研究人員將腫瘤標本中分離出來的成纖維細胞和腫瘤細胞進行共培養,結果發現,從耐藥標本分離的成纖維細胞能誘導共培養的腫瘤細胞耐受化療藥物打擊,而敏感標本分離的成纖維細胞則不能。研究進一步證實了,在惡性腫瘤中存在不同亞群成纖維細胞發揮不同生物學功能的科學猜想。此外,通過對比耐藥和敏感標本成纖維細胞的基因表達譜的差異,該研究利用 cd10、gpr77這兩個細胞膜蛋白鑒定出一個cd10+gpr77+成纖維細胞亞群,并發現這類型的成纖維細胞數目與乳腺癌及肺癌病人的預后和化療敏感性相關。同時,該研究提示,在治療前通過患者腫瘤標本檢測特異亞群成纖維的數目有望可以作為預測乳腺癌及肺癌病人預后和化療敏感性的一項有效臨床指標,能更好地指導臨床治療方案的選擇。

  既然特異亞群的成纖維細胞與乳腺癌和肺癌患者的化療敏感性有如此顯著的相關性,那么,靶向干預這群細胞是否具有治療價值呢?為了最大程度地模擬病人的腫瘤微環境,研究人員采用了病人來源異質瘤(pdx)的動物模型。將富含cd10+gpr77+ 成纖維細胞的人腫瘤標本直接移植到小鼠脂肪墊,進而使用gpr77膜蛋白的阻斷抗體聯合化療藥物進行治療。實驗結果顯示,抗體阻斷治療能夠顯著增強移植瘤的化療敏感性,該研究為靶向微環境逆轉腫瘤耐藥的治療提供了新靶點,具有重要的研究價值。

宋爾衛團隊揭示成纖維細胞亞群調控腫瘤耐藥新機制

  醫學指導:

  蘇士成、陳嘉寧和姚和瑞為本文共同第一作者,宋爾衛是通訊作者,中山大學是唯一作者單位。工作獲得了科技部重點研發項目、國家自然科學基金委等基金支持。宋爾衛、蘇士成團隊長期致力于腫瘤微環境調控腫瘤轉移的臨床轉化研究,取得了一系列系統性創新研究成果,其中包括在cancer cell, cell research,cancer research等國際著名期刊發表的多篇代表性論文。

  宋爾衛:

  主任醫師,教授,博士生導師,中山大學中山醫學院院長,中山大學孫逸仙紀念醫院院長;國家杰出青年基金獲得者,教育部長江學者特聘教授,國家重大科學研究計劃項目首席科學家,國家自然科學基金創新研究群體項目主持人。其所帶領的團隊主要圍繞乳腺癌等惡性腫瘤轉移開展研究,在非編碼rna(ncrna)和腫瘤微環境調控癌細胞可塑性與腫瘤轉移領域取得了系統性的創新成果。共計發表sci論文114篇,sci他引6400余次。其中通訊作者論文54篇,包括在cell, cancercell, naturemedicine, nature biotechnology, science tranlational medicine等國際著名雜志發表的論文,通訊作者論文sci他引總數3300余次,單篇最高1051次。以第一完成人獲2015年國家自然科學二等獎、2013年何梁何利獎等。

  蘇士成:

  副研究員,博士生導師,中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤醫學部副主任,中山大學樹華乳腺癌研究中心主任。國自然優秀青年基金獲得者,教育部長江青年學者,國家重點研發項目青年專項首席專家。主要研究方向是腫瘤微環境促進乳腺癌轉移耐藥機制和免疫治療的臨床轉化應用。以通訊/第一作者發表sci論文11篇,包括cell, cancercell, nature communication(2), cell research, cancer research, oncoimmunology等。(通訊員:劉文琴)

宋爾衛團隊揭示成纖維細胞亞群調控腫瘤耐藥新機制

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